[發明專利]化合物25-HL在制備治療皮膚損傷的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110685009.0
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113332297B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 宋保亮;史熊杰
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61K9/06;A61K47/44;A61P17/02
• 代理公司: 北京鵬帆慧博知識產權代理有限公司 11903
• 代理人: 祝遼原

本發明公開了一種化合物25?HL在制備治療皮膚損傷的藥物中的應用，屬于生物技術領域。本發明發現了化合物25?HL(25?hydroxylanosterol)可導致皮膚創傷中的巨噬細胞M1樣極化減弱，并伴隨著向M2樣表型的極化增強，即可以促使炎癥向修復表型轉化，同時，25?HL上調的相關基因的表達可以促進上皮形成、血管生成和肌成纖維細胞誘導的傷口收縮來加速表皮和真皮的愈合，促進組織修復。因此，化合物25?HL具有促進傷口愈合的作用，可用于制備治療皮膚損傷的藥物。本發明為治療皮膚損傷提供了新的藥物。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及化合物25-HL在制備治療皮膚損傷的藥物中的應用。

背景技術

傷口修復是一個復雜的、受機體高度調控的生理生化過程。包括三個主要的階段，炎癥反應階段、細胞增殖階段和組織重塑階段。它是高度協調、有序、整合和網絡化的過程。整個傷口的愈合過程都伴隨著炎癥反應，而不單單是發生于傷口愈合的初始階段。炎癥反應太強和太弱都不利于傷口的修復。所以，患者較強的免疫抵抗力對傷口組織修復的效果和質量至關重要。淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞按照一定的順序在傷口修復的不同階段出現，它們都是參與傷口組織修復的炎癥過程的重要細胞。

已證明SREBP通過產生膽固醇途徑中間體、膽固醇本身和膽固醇衍生的氧甾醇對免疫細胞產生影響。前述機制的一個共同方面是甾醇通過改變影響信號或應激反應的膜脂質組成或通過結合特定細胞受體來介導SREBP對免疫功能的影響。最近研究顯示SREBP2與SCAP和NLRP3形成三價復合物，該復合物主要依賴于其內質網到高爾基體的易位以實現最佳炎癥小體組裝，以調節炎癥因子的活化和白細胞介素-1(IL-1)的產生。巨噬細胞中SREBP活性的抑制導致某些編碼蛋白質的基因表達增加，這些蛋白質通過作用于內皮細胞和肌成纖維細胞并可能通過額外的機制來促進炎癥修復。局部抑制SREBP活性可以加速穩態和慢性炎癥條件下的傷口愈合。通過促進上皮形成、血管生成和肌成纖維細胞誘導的傷口收縮來加速表皮和真皮的愈合，這是通過一種轉錄機制起作用的，該機制獨立于其在膽固醇代謝中的作用。

白樺脂醇(Betulin)是目前已知的SREBP一種抑制劑。白樺脂醇的分子式是：C₃₀H₅₀O₂，在C3和C28位置具有五環結構和羥基，主要存在于灌木和樹木中，是樺樹樹皮的主要提取物(高達干重的30％)。白樺脂醇能夠通過結合SCAP，促進SCAP與Insig的相互結合作用，特異性抑制SCAP-SREBP2活化，從而導致SREBP在內質網上滯留，阻斷SREBP的成熟，下調膽固醇和脂肪酸的合成基因，從而降低細胞脂質水平。白樺醇能有效地降低內源性n-SREBP-1和n-SREBP-2，它在不激活LXR的情況下抑制SREBP活性。同時，白樺素不加速HMGCR的降解。白樺醇降低膽固醇和TG水平并增加胰島素敏感性改善高血脂癥，它還可預防LDLR基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化，同時具有廣泛的抗腫瘤效果，此外，因為局部抑制SREBP活性可以加速穩態和慢性炎癥條件下的傷口愈合，故白樺脂醇也是加速傷口愈合的有效藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供化合物25-HL在制備治療皮膚損傷的藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

本發明通過對比對照組與經過25-HL處理的小鼠皮膚傷口的愈合速度、皮膚傷口組織學分析、皮膚傷口免疫組織化學分析、傷口組織的基因表達情況分析等方面確定了25-HL對SREBP活性的抑制可加速皮膚傷口愈合。25-HL可導致皮膚創傷中巨噬細胞M1樣極化減弱，并伴隨著向M2樣表型的極化增強，即可以促使炎癥向修復表型轉化，同時經25-HL處理可上調某些基因的表達促進上皮形成、血管生成和肌成纖維細胞誘導的傷口收縮來加速表皮和真皮的愈合，促進組織修復。因此，所述的化合物25-HL或其藥學上可接受的鹽或酯可用于制備治療皮膚損傷的藥物。

所述的化合物25-HL(25-hydroxylanosterol)為羊毛甾醇(lanosterol)的衍生物，其是一種新的SREBP的抑制劑，其結構式如下：