[發(fā)明專利]一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110684452.6
• 申請日: 2021-06-21
• 公開（公告）號: CN113387903A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設計）人: 朱金龍;于學彬;周軼群;朱渝峰;聞曉清;張新麗;姜孫彧;王文甜;徐磊
• 申請（專利權）人: 宏冠生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 杭州斯可睿專利事務所有限公司 33241
• 代理人: 欽榮燕

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的制備方法。4,4'?(砜基雙(4,1?苯基))雙(5?甲基?3?苯基異惡唑)是帕瑞昔布鈉成品中的重要潛在雜質(zhì)之一。現(xiàn)有公開的技術資料中，存在反應條件苛刻、操作復雜和原料不易獲得等問題。基于上述技術難點，本發(fā)明提供了一條反應條件溫和、收率穩(wěn)定、易于操作的合成方法。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的制備方法。

背景技術

帕瑞昔布鈉的英文名為Parecixib Sodium，化學名稱為N-[[4-(5-甲基 -3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，分子式為C₁₉H₁₇N₂O₄SNa，分子量為392.41，CAS號為198470-84-8，結(jié)構式如下式所示：

帕瑞昔布鈉是全球第一個靜脈給藥的選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑伐地昔布(Valdecoxib)的前體藥物，主要用于手術后疼痛的短期治療，可有效克服傳統(tǒng)非甾體抗炎藥口服給藥的缺點。

4,4'-(砜基雙(4,1-苯基))雙(5-甲基-3-苯基異惡唑)是帕瑞昔布鈉成品中潛在雜質(zhì)之一，CAS號：2338845-31-9，結(jié)構式如下式所示：

該帕瑞昔布鈉雜質(zhì)作為帕瑞昔布鈉有關物質(zhì)檢測用對照品，在帕瑞昔布鈉原料藥及其制劑的質(zhì)量控制方面，有著不可替代的作用。

目前報道制備該帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的方法有兩種，分別為中國專利 CN109734681A和CN112028849A。

中國專利CN109734681A的合成路線：

該路線以5-甲基-3,4-二苯基異惡唑為原料，先通過氯磺化制得磺酰氯，再將其轉(zhuǎn)化為磺酰氟，最后與4-(4-溴苯基)-5-甲基-3-苯基異惡唑，在-78℃下反應制得目標產(chǎn)物。該路線反應條件苛刻，液溴、氯磺酸、18冠6醚和正丁基鋰等都是毒性、腐蝕性很強的試劑，并且涉及低溫無水無氧反應操作。

中國專利CN112028849A的合成路線：

該路線以4-(5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基)苯基亞磺酸鈉為原料，在銅鹽催化下，加熱反應制得目標化合物。專利僅公布了一步反應，未提供起始原料的制備工藝，因此實用性有限。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種操作簡單、選擇性好、收率高的帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的合成方法。

為了達到上述目的，本發(fā)明所設計的一種帕瑞昔布鈉雜質(zhì)的合成方法，包括如下具體步驟：

第一步：5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基異惡唑的制備

室溫條件下，在反應瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基異惡唑、硝化試劑，在-10℃～100℃溫度內(nèi)反應；冷卻至室溫后，反應液用二氯甲烷萃取，合并有機相，并水洗至中性，有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，柱層析分離純化得到5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基異惡唑；

第二步：4-(5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基)苯胺的制備

室溫條件下，在反應瓶中加入有機溶劑、5-甲基-4-(4-硝基苯基)-3-苯基異惡唑，體系先用氮氣置換三次，再加入氫化試劑，體系在室溫條件下反應；過濾，反應液濃縮至干得4-(5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基)苯胺；

第三步：5-甲基-3-苯基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)-2-基) 苯基)異惡唑的制備