[發明專利]一種17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮的制備方法

在審

• 申請號: 202110680915.1
• 申請日: 2021-06-18
• 公開（公告）號: CN113788873A
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發明（設計）人: 王彩霞;周革
• 申請（專利權）人: 佳爾科生物科技南通有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 姜夢翔

本發明公開了一種17β?氰基?17α?羥基孕甾?4?烯?3?酮制備方法，本發明所述制備方法以氫氰酸為氰化劑，在堿性催化劑存在下，和4?AD反應，制備17β?氰基?17α?羥基孕甾?4?烯?3?酮；整個反應是一個全封閉的系統，產品的后處理采用過濾、洗滌、干燥和出料一體的裝置；過量的氫氰酸在母液中直接回收套用，不產生環境問題，反應時間短，收率和純度均得到提高。

技術領域

本發明屬于甾體類藥物與化工技術領域，涉及一種17β-氰基-17 α-羥基孕甾-4-烯-3-酮制備方法。

背景技術

17α-羥基黃體酮又稱17α-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式： C₂₁H₃₀O₃，密度：1.15g/cm³，為白色菱形或六方形小葉狀結晶，是一種內源性孕激素，人體本身會自我生成，也有化學品制劑。為長效孕激素，其孕激素活性為黃體酮的7倍，并無雌激素活性。

17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮是合成17α-羥基黃體酮的重要中間體。李興泰等人公開文獻、專利公開文件CN104072565A、 CN201310107890.1和CN201410331816.2等公開了以4-AD為原料，和丙酮氰醇反應合成17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮的方法，重量收率為105％左右。

以上公開文獻以及本發明方案中的4-AD，均具體代表中文名稱為4-雄烯二酮、CAS號為63-05-8、結構式如下所示的化合物：

但上述公開的文件中涉及的17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮制備工藝均存在反應時間長，一般需15h以上，且生產過程中產生大量的含氰廢水無法處理的問題。

發明內容

為了克服現有技術的不足，一種17β-氰基-17α-羥基孕甾-4- 烯-3-酮制備方法，本發明所述制備方法以氫氰酸為氰化劑，在堿性催化劑存在下，和4-AD反應，制備17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3- 酮；整個反應是一個全封閉的系統，產品的后處理采用過濾、洗滌、干燥和出料一體的裝置；過量的氫氰酸在母液中直接回收套用，不產生環境問題，反應時間短，僅需5h，收率和純度均得到提高。

本發明提供的一種17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮制備方法，所述方法由如下步驟組成：

步驟一：將適量的4-AD、有機溶劑加入到高壓釜中混合形成4-AD 溶液，加入催化劑，緩慢滴加氫氰酸；所述催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉中的任意一種；

步驟二：將步驟一中的原料在30-80℃、0.1-1.5Mpa下充分反應，所述充分反應時間在2-3小時；

步驟三：當4-AD含量小于0.5％時，結束反應；

步驟四：冷卻后，將步驟三反應后的物料進行過濾、洗滌、干燥后出料，得到含量98％以上的17β-氰基-17α-羥基孕甾-4-烯-3-酮，收率在106％(重量收率)以上。

反應式如下：

優選的，步驟一中，所述4-AD與溶劑的質量比為1：3.0-10.0；

優選的，步驟一中，所述溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿中的任意一種；

優選的，步驟一中，所述加入催化劑的重量占所述4-AD溶液重量的比例為0.1-5％；

優選的，步驟三種，4-AD含量采用HPLC跟蹤分析；

優選的，步驟二中，所需要的反應溫度優選55℃；

優選的，步驟二中，所述反應時間優選3小時；