[發(fā)明專(zhuān)利]有抗凝血和抗血小板活性的多靶點(diǎn)化合物及制法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110661682.0
• 申請(qǐng)日: 2015-08-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113201048B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-10-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付國(guó)琴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 陜西麥科奧特科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K14/00
• 分類(lèi)號(hào): C07K14/00;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/16;A61P7/02
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 張柳

1.一種抗凝血和拮抗血小板GPⅡb/Ⅲa受體的多靶點(diǎn)化合物，其特征在于，

所述多靶點(diǎn)化合物的結(jié)構(gòu)如式（1）所示：

A-L-B-L’-C 式（1）

其中，A和B為與凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，C為與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合位點(diǎn)，L為第一連接基團(tuán)，L’為第二連接基團(tuán)；

且A-L-B選自SEQ ID No.3所示多肽序列；

且L’的結(jié)構(gòu)如式（4）所示：

(Arg-Val-Leu-Ala-Glu-Ala) _n1 式（4）

其中n1為1；

且C的結(jié)構(gòu)如式（7）所示：

Cys-Har-C1-Asp-Trp-Pro-C2 式（7）

其中C1為Gly，C2為Cys或Cys的-OH被-NH2取代后獲得的結(jié)構(gòu)，式（7）中的兩個(gè)巰基之間形成二硫鍵。

2.如權(quán)利要求1所述的多靶點(diǎn)化合物，所述多靶點(diǎn)化合物的結(jié)構(gòu)如SEQ ID No.7所示。

3.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物的鹽。

4.如權(quán)利要求3所述的多靶點(diǎn)化合物的鹽，其特征在于，所述鹽為所述多靶點(diǎn)化合物的醋酸鹽或所述多靶點(diǎn)化合物的三氟乙酸鹽。

5.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

（1）采用固相合成法按照多肽序列從羧基端開(kāi)始依次接入保護(hù)型氨基酸或片段，得到側(cè)鏈全保護(hù)氨基酸多肽- Wang樹(shù)脂；

（2）用酸解試劑對(duì)側(cè)鏈全保護(hù)氨基酸多肽- Wang樹(shù)脂進(jìn)行酸解得到線性多肽粗品；

（3）對(duì)線性多肽粗品進(jìn)行環(huán)化形成二硫鍵，然后采用高壓制備液相進(jìn)行純化，得到所述多靶點(diǎn)化合物。

6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的活性成分包括權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或者權(quán)利要求3或4所述的鹽。

7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、懸浮劑或乳劑。

8.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或如權(quán)利要求3或4所述的鹽在制備預(yù)防和治療外周動(dòng)脈血栓、動(dòng)靜脈旁路血栓形成的藥物中的應(yīng)用。

9.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或如權(quán)利要求3或4所述的鹽在制備用于治療急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或PCI放置冠脈內(nèi)支架治療中血栓形成的藥物中的應(yīng)用。

10.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或如權(quán)利要求3或4所述的鹽在制備預(yù)防和治療進(jìn)展性缺血性腦卒中形成的藥物中的應(yīng)用。

11.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或如權(quán)利要求3或4所述的鹽在制備預(yù)防和治療急性肺栓塞的藥物中的應(yīng)用。

12.如權(quán)利要求1或2所述的多靶點(diǎn)化合物或如權(quán)利要求3或4所述的鹽在制備預(yù)防和治療器官組織移植中血栓形成的藥物中的應(yīng)用。