[發明專利]一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子及其應用

有效

• 申請號: 202110656607.5
• 申請日: 2021-06-11
• 公開（公告）號: CN113278614B
• 公開（公告）日: 2022-11-18
• 發明（設計）人: 莊婷;朱建;李欣;牛志國;楊會潔;高建輝
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12N15/867;C12N7/01;A61K31/7088;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州豫原知識產權代理事務所(普通合伙) 41176
• 代理人: 吳小傳

本發明涉及腫瘤靶向治療領域，具體涉及一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子及其應用。所述調節因子為下調RNF187基因或抑制RNF187蛋白表達的物質。本發明由此提供了一種通過RNF187蛋白抑制劑抑制p53蛋白泛素化，從而促進p53信號轉導，誘導細胞周期阻滯和凋亡，治療癌癥，尤其是管腔型乳腺癌的治療用途。

技術領域

本發明涉及腫瘤靶向治療領域，具體涉及一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子及其應用。

背景技術

乳腺癌是世界上最常見的女性癌癥，而化療是乳腺癌患者的主要選擇之一，尤其是難治性病例。P53信號是在40多年前被發現的，它總是被激活，并隨后導致細胞周期停滯和被基因毒性藥物如順鉑誘導的細胞凋亡。臨床上，p53狀態是預測化療療效的重要標志。P53的激活可作為治療靶點。

P53蛋白由393個氨基酸組成，包括反式激活結構域、DNA結合域、核定位結構域和核輸出結構域。當P53蛋白被DNA損傷或氧化應激激活時，P53 的半衰期會增加，導致P53靶基因如P21、P53INP1和Fas的表達增強。隨后，它通過線粒體途徑引起細胞周期停滯或凋亡。在乳腺癌中，大約30％的乳腺腫瘤中p53發生了突變。有趣的是，與ERα陽性亞型相比，ERα陰性亞型中p53 突變更頻繁(≈50％：≈15％)。在ER陽性的乳腺癌中，P53大部分是野生型，可以功能調節ERα基因的表達。

P53蛋白受到精確控制，半衰期約為20分鐘。幾種泛素連接酶被證明可以直接調節p53蛋白的穩定性，包括MDM2、COP1和CHIP。最著名的是MDM2。一旦p53被激活，它就會誘導MDM2的表達，MDM2隨后與p53相互作用，促進p53的多泛素化和降解。MDM2-p53環路有效地保持內穩態，并對某些刺激做出適當的反應。此外，還發現不少E3連接酶可以修飾MDM2-p53復合體，間接調節p53的穩定性，如SMURF1和RBCK1。之前有研究表明，RNF31和 Sharpin蛋白通過調節MDM2的穩定性來促進p53的降解。

然而，盡管已經做了很多努力，但到目前為止，針對p53信號在乳腺腫瘤中的靶向仍然不夠成熟。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子及其應用，為進一步研究乳腺癌中p53信號的特征，確定新的治療策略。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本發明的第一個方面，提供一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子，所述調節因子為下調RNF187基因或抑制RNF187蛋白表達的物質。

進一步的，所述物質包括干擾RNF187基因的shRNA、含有所述shRNA 的干擾載體或含有所述干擾載體的慢病毒。

進一步的，所述干擾RNF187基因的shRNA含有如SEQ ID NO.23所示的脫氧核糖核苷酸序列。

進一步的，所述慢病毒是由如下步驟構建得到的：將shRNF187序列克隆到pLKO.1載體中，與pMD2.G和pPAX2包膜質粒共轉染HEK293細胞，培養 48小時后獲得。

本發明的第二個方面，提供所述的一種抑制p53蛋白泛素化的調節因子在制備治療癌癥的藥物中的應用。

進一步的，所述癌癥選自乳腺癌。

更進一步的，所述乳腺癌選自管腔型乳腺癌。

更進一步的，所述藥物為抗管腔型乳腺癌細胞增殖的藥物。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

本發明發現RNF187直接促進乳腺癌中p53的泛素化和蛋白酶體依賴的降解，通過抑制RNF187，從而促進p53信號轉導，誘導細胞周期阻滯和凋亡，可以為p53野生型乳腺癌患者提供新的治療靶點。

附圖說明