[發明專利]一種檢測腫瘤突變負荷的基因組合、系統及應用

有效

• 申請號: 202110645065.1
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113249483B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 程曉蕾;趙霄飛;黃新;郭靖宇;鄭喬松;王思振
• 申請（專利權）人: 北京泛生子基因科技有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12Q1/6858;C12N15/12;G16B20/50
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 魏少偉

本發明公開了一種腫瘤突變負荷的檢測基因組合、系統及應用。本發明公開的腫瘤突變負荷的檢測基因組合為824個基因組合，系統包括基于824個基因組合的腫瘤突變負荷的計算模塊以及檢測這824個基因組合中各基因突變的試劑和/或對高通量測序結果進行分析的模塊或軟件，計算模塊用于計算腫瘤突變負荷TMB，TMB=s/n，s為824個基因組合中外顯子編碼區符合篩選閾值的變異位點總個數，n為824個基因組合覆蓋的編碼區堿基兆數。本發明基于824個基因組合的腫瘤突變負荷TMB和全外顯子測序（WES）的TMB結果高度一致，并在真實世界中有比較理想的臨床預測效果，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫學技術領域，具體涉及一種檢測腫瘤突變負荷的基因組合、系統及應用。

背景技術

隨著對分子生物學的不停探索，惡性腫瘤的治療越來越趨向于精準化和個體化，免疫治療有效持續時間長，不良反應少，近年來，在惡性腫瘤治療中的地位越來越不可忽視，免疫檢查點抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)已在多種腫瘤治療中獲得顯著的臨床療效。但免疫治療價格昂貴，有效率較低，仍有約高至80%被選擇的腫瘤患者對PD-1或PD-L1抑制劑無應答，給患者的治療帶來了一定的困難，故如何準確地篩選出ICIs獲益人群、減輕患者負擔尤為重要。

通過免疫組化(immunohistochemistry，IHC)檢測到在腫瘤細胞上表達的PD-L1已作為一種生物標志物用于篩選非小細胞肺癌免疫治療獲益人群，并被FDA批準作為伴隨診斷測試(companion diagnostic test，CDx), 然而使用PD-L1作為生物標志物仍然有一定局限性，故迫切需要探尋更可靠的生物標志物。近年來，腫瘤突變負荷(Tumor MutationBurden, TMB)成為研究熱點，它是一種具有廣闊前景的、獨立的預測生物標志物，有望為腫瘤免疫治療進入精準醫療時代開辟道路。

腫瘤突變負荷(TMB)表示一份腫瘤樣本中，基因組上的外顯子編碼區每兆堿基中發生置換、插入、缺失的體細胞突變總數。已有臨床試驗表明，具有較高水平的TMB腫瘤細胞更容易被免疫系統識別，因此能對免疫檢查點抑制劑有更強的免疫應答。如腫瘤突變負荷越大，對免疫治療藥物(PD-1/PD-L1) Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab可能會有較好應答。目前FDA已批準針對實體類組織樣本的TMB檢測：Pembrolizumab獲批用于治療腫瘤突變負荷高(TMB-H)[≥10 muts/Mb]，且既往治療后疾病進展的且無其他優選治療方案的無法切除或轉移性部分實體瘤患者。

盡管TMB已作為獨立預測指標用于預測實體腫瘤患者ICIs治療效果，但其仍存在許多局限性，如各研究結果的cut-off值不明確，且TMB檢測沒有標準化，檢測Panel大小、基因選擇、樣本類型、算法模型等因素都會影響TMB檢測的準確性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種可以預測實體腫瘤患者ICIs治療效果的基因組合。

為解決上述技術問題，本發明首先提供了檢測腫瘤突變負荷的基因組合，所述基因組合由如下824個基因組成：