[發明專利]一種L-青霉胺鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 202110606872.2
• 申請日: 2021-06-01
• 公開（公告）號: CN113307754A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 徐紅巖;張志文
• 申請（專利權）人: 上海吉奉生物科技有限公司
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C319/02
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種L?青霉胺鹽酸鹽的合成方法，主要解決現有合成方法合成方法反應條件均較為苛刻，不適合放大生產的技術問題。本發明合成方法包括以下步驟：D?青霉胺在醋酸/丙酮體系中回流反應，生成化合物1；化合物1在四氫呋喃溶液中，以三乙胺做堿，與乙酰氯反應生成化合物2；化合物2和(D)?(+)?1?苯基乙胺在丙酮溶液中成鹽，生成化合物3；化合物3用稀鹽酸游離后，生成化合物4；化合物4在鹽酸水溶液中水解，生成目標化合物5。反應式如下：本發明反應條件溫和，操作簡單，收率較高，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及到L-青霉胺鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

L-青霉胺鹽酸鹽（CAS：25526-04-9）為一種具有光學活性的氨基酸，是很多藥物的關鍵中間體，例如治療心血管疾病藥物SD3321、抗癌藥物AG3340等。在對抗艾滋病方面也作用顯著，可用于合成HIV-1蛋白酶抑制劑，具有很強的抗病毒能力。目前關于該化合物合成的報道較少，主要合成路線有：

美國專利US3980666以DL-青霉胺鹽酸鹽出發，在丙酮中回流反應后當量得到第一步中間體（DL-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸鹽酸鹽）；第一步中間體和乙酸鈉在甲酸/乙酸酐體系中反應得到第二步中間體（DL-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸）；第二步中間體與L-（+）-蘇-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇在不同溶劑中成鹽，利用非對應異構體鹽的溶解度差異，析出L-3-甲酰基-2,2,5,5-四甲基噻唑烷-4-羧酸的L-（+）-蘇-1-（4-硝基苯基）-2-氨基-1,3-丙二醇鹽，該非對應異構體鹽經游離、酸解得到目標產物L-青霉胺。孫曰圣等人在《化學世界》雜志（2006年16期）上發表的論文，作者以D-青霉胺為原料，在乙酰氯/乙酸體系中消旋和酰化，得到DL-乙酰青霉胺；再以L-氯霉胺為拆分劑得到L-乙酰青霉胺的L-氯霉胺鹽；之后經過游離和酸解得到目標產物L-青霉胺。以上合成方法反應條件均較為苛刻，不適合放大生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種L-青霉胺鹽酸鹽的合成方法，主要解決現有合成方法合成方法反應條件均較為苛刻，不適合放大生產的技術問題。

本發明技術方案為：一種L-青霉胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一步，D-青霉胺在醋酸/丙酮體系中回流反應，生成化合物1；第二步，化合物1在四氫呋喃溶液中，以三乙胺做堿，與乙酰氯反應生成化合物2；第三步，化合物2和(D)-(+)-1-苯基乙胺在丙酮溶液中成鹽，生成化合物3；第四步，化合物3用稀鹽酸游離后，生成化合物4；第五步，化合物4在鹽酸水溶液中水解，生成目標化合物5。

合成線路如下：

。

第一步丙酮、醋酸相對于D-青霉胺的體積比分別為1:1和5:1，回流反應16小時；第二步化合物1、乙酰氯、三乙胺的摩爾比為1:2:3；第三步化合物2、(D)-(+)-1-苯基乙胺的摩爾比為1:0.45，丙酮用量為10倍體積于底物；第四步所用稀鹽酸濃度為1 mol/L；第五步底物在10倍體積的6 mol/L鹽酸中回流反應16小時。

本發明的有益效果是：所有原料均已實現工業化生產且價格便宜。第一步D-青霉胺在醋酸/丙酮體系中一步反應就完成了原料的消旋化和巰基、氨基的保護，與已有方法相比，大大簡化了流程；在完成消旋體的乙酰化保護后，以價低易得的(D)-(+)-1-苯基乙胺為拆分劑，拆分得到保護的L-青霉胺非對映體鹽，該方法操作簡單，也未見報道；最后一步反應在鹽酸中一步脫除保護，即可得到目標產物。本發明除了第三步反應收率為73%，其它步驟收率均超過90%，整體收率較高。綜上，本發明公開的合成方法是適于工業化生產的。

具體實施方式

實施例1：

步驟1：