[發明專利]一種載藥納米膠束制劑、及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110590460.4
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113274353A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: 楊延蓮;李詩琪;方小翠;王琛
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/08;A61K9/19;A61K47/60;A61K38/16;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京市英智偉誠知識產權代理事務所(普通合伙) 11521
• 代理人: 劉丹妮

本發明提供了一種載藥納米膠束制劑、及其制備方法和應用。還提供了該多肽藥物及其納米膠束制劑的制備方法。其中，所述的載藥納米膠束制劑由聚乙二醇化磷脂、癌癥治療性多肽組裝形成。所述多肽藥物能夠于趨化因子受體CXCR4特異性結合，抑制由趨化軸CXCL12/CXCR4誘導的胰腺癌細胞的遷移。本發明的多肽藥物及其膠束制劑為胰腺癌的治療提供了可行的方法和技術。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種載藥納米膠束制劑、及其制備方法和應用。

背景技術

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤，致死率極高，其五年生存率低于10％。化療是胰腺癌治療中除了手術治療外最有效的治療手段，然而即使是一線化療藥物吉西他濱，有效性也遠低于臨床預期。

趨化因子CXCL12及其受體CXCR4在許多癌種發生發展中起到重要作用。CXCR4在胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌以及食道癌等癌癥中都有較高水平的表達，并與其淋巴結轉移和不良預后相關。其中，CXCR4在胰腺癌組織中呈高表達，與胰腺癌的分化、轉移、生長及預后密切相關。對正常胰腺組織、胰腺癌組織、癌旁組織和胰腺周圍淋巴結組織進行免疫組織化學分析，發現CXCR4蛋白在正常胰腺組織中低表達，在胰腺癌組織、癌旁組織和胰腺周圍淋巴結中高表達，表明CXCL12/CXCR4趨化軸可能參與了胰腺癌發生發展的過程，同時，CXCR4在淋巴結位置的過度表達也表示CXCR4可能與胰腺癌的淋巴結轉移和遠端轉移有關。因此，CXCR4可以作為治療胰腺癌的一個潛在標志物蛋白。

CXCR4拮抗劑主要有4種，小分子拮抗劑、多肽類拮抗劑、CXCR4抗體以及CXCL12衍生物。相比其他三種而言，多肽具有分子量小、結構簡單、容易合成、特異性強、活性高、毒性低以及免疫原性低的特點，在疾病治療方面具有很強的優勢。同時，多肽藥物也存在溶解性低、穩定性差、循環時間短等問題，阻礙了其藥效發揮和生物利用度。隨著納米技術的發展，納米藥物載體在一定程度上能克服這些問題。納米藥物載體是尺寸在納米級范圍內的藥物遞送體系，可以提高藥物的生物利用度，例如它可以控制藥物在體內的釋放過程，促進跨越生物屏障，具有較長的半衰期和不同的生物分布特征。此外，根據高滲透長滯留效應(EPR效應)納米載體能夠優先聚集在腫瘤組織中，從而降低對正常細胞的毒性，能夠更好的治療腫瘤。用于藥物遞送的常見納米載體一般分為兩類，有機納米載體和無機納米載體。有機納米載體主要有脂質體、樹枝狀大分子、聚合物納米粒子、聚合物膠束等，無機納米載體有金屬納米顆粒、碳納米管、超順磁氧化鐵納米顆粒等。

聚合物納米膠束作為納米載藥體系的一種，能夠提高E5多肽在鹽溶液中的溶解度，同時保護E5多肽，是載藥體系的良好選擇。但截至目前，還未見有將多肽藥物及其膠束制劑用于胰腺癌的治療。

發明內容

在闡述本發明內容之前，定義本文中所使用的術語如下：

術語“E5多肽”是指：氨基酸序列為GGRSFFLLRRIQGCRFRNTVDD(N端-C端)的多肽。

術語“CXCR4”是指：7次跨膜G蛋白偶聯受體，趨化因子基質細胞衍生因子-1(CXCL12)的特異性受體。

術語“FITC”是指：異硫氰酸熒光素。

術語“CXCL12”是指：一種趨化因子，基質細胞衍生因子-1(SDF-1)，一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白。

術語“PANC-1”是指：人胰腺癌細胞；PANC-1是源自于胰腺癌導管細胞，其倍增時間為52小時。術語“Capan-1”是指：人胰腺癌腫瘤細胞系Capan-1。

術語“BxPC-3”是指：人原位胰腺腺癌細胞系BxPC-3。

術語“MiaPaCa-2”是指：人胰腺癌細胞系MiaPaCa-2。

術語“T3M4”是指：人胰腺腺癌細胞系T3M4。