[發(fā)明專利]AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑及其制備方法和抗阿爾茨海默病的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2021-05-27
• 公開（公告）號: CN113214282B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙慶春;蔣曉文;李靖達(dá);許子華;丁懷偉;劉文武
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/453;A61K31/506;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務(wù)所(普通合伙) 21115
• 代理人: 王聰耀

本發(fā)明涉及AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑及其制備方法和抗阿爾茨海默病的應(yīng)用，本發(fā)明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑具有分子量小和成藥性好的優(yōu)點，能夠有效的抑制AChE、BACE1和GSK?3β的酶活力。本發(fā)明所涉及的AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑能夠改善認(rèn)知障礙。因此，該類化合物在制備預(yù)防或治療阿爾茨海默癥藥物中具有重要作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及呋喃香豆素類AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑及其制備方法和抗阿爾茨海默病的用途。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)經(jīng)常發(fā)生在65歲以上老年人中，作為最常見神經(jīng)退行性疾病，臨床上通常表現(xiàn)為記憶、學(xué)習(xí)以及思維能力的喪失，甚至人格和行為的改變。目前，全球約有4000萬名老年人患上AD，并且患病人數(shù)將在2030年將增加到7000多萬。此外，護(hù)理AD患者所花費的金錢將超過10萬億美元。老年人中AD患病率增加，導(dǎo)致人們越來越意識到AD的嚴(yán)重性，及其對醫(yī)療和社會造成的龐大負(fù)擔(dān)。

由于AD的病理機制不是單獨進(jìn)行的，而是具有相互關(guān)聯(lián)性，傳統(tǒng)的單一靶點藥物設(shè)計模式使藥物對雖然對特定靶點具有較高的選擇性，并且很多在臨床治療上都取得了成功，然而這種研發(fā)思路在具有復(fù)雜發(fā)病機制的疾病中很難獲得滿意的治療效果。為了更好地克服AD的多種致病機制，Bolognesi等提出的“多靶點配體”(Multi-target-DirectedLigands，MTDLs)藥物設(shè)計策略得到了廣泛關(guān)注，可以使化合物同時調(diào)節(jié)多個靶標(biāo)，為開發(fā)多靶點抗AD藥物開辟新篇章。運用MTDLs，可以避免聯(lián)合用藥治療過程中由于各組分之間的相互作用所引起的不良反應(yīng)，更重要的是MTDLs可以同時干預(yù)AD的多種病理機制，有可能提高臨床療效，減少長時間服用藥物引起的副作用和耐受性。

抗膽堿酯酶藥物是僅有的被批準(zhǔn)上市的治療AD的藥物。盡管其效果有限，但是仍可以減輕疾病早期的癥狀。從多靶點藥物設(shè)計研發(fā)的角度來看，同時抑制BACE1和AChE很有可能成為治療AD的有效策略。另外，GSK3β是負(fù)責(zé)tau蛋白磷酸化的激酶之一，這是AD的第二大病理指標(biāo)。因此，有研究人員設(shè)計合成了BACE1和GSK3β的雙靶點抑制劑。目前，報道的都是雙靶點的抑制劑，三靶點抗AD藥物還有待開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于提供一種具有AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制活性的呋喃香豆素類衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供所述呋喃香豆素類衍生物作AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑的制備方法，同時還指出呋喃香豆素類衍生物在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：

通式I或者通式Ⅱ所示的AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽：

所述通式Ⅰ和通式Ⅱ的結(jié)構(gòu)中的R如下：

其中，通式I中，

或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者或者

通式Ⅱ中，

或者或者或者

所述的AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑為呋喃香豆素類化合物，選自以下任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物：

同時，本發(fā)明提供了一種AChE/BACE1/GSK3β三靶點抑制劑的制備方法，化合物ZJLQ-1至ZJLQ-24的制備方法包括以下步驟：

(1)將化合物1溶于無水二氯甲烷中，氮氣保護(hù)下緩慢加入三溴化硼，反應(yīng)得到化合物2；