[發(fā)明專利]一種奧拉帕尼的新晶型X及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110586328.6
• 申請日: 2021-05-27
• 公開（公告）號: CN113264887B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 秦健雄;韋秀瓊
• 申請（專利權(quán)）人: 神隆醫(yī)藥(常熟)有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32
• 代理公司: 廣州博士科創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44663
• 代理人: 馬天鷹

本發(fā)明公開了一種奧拉帕尼的新晶型X，其X射線粉末衍射圖在2theta值為7.129±0.5、10.352±0.5、12.045±0.5、15.353±0.5、20.930±0.5、21.054±0.521.234±0.5、21.365±0.5和27.115±0.5處具有特征峰，本發(fā)明還提供了奧拉帕尼的新晶型X對應(yīng)的制備方法，通過上述方式，本發(fā)明獲得的產(chǎn)品熔點(diǎn)較小，有利于進(jìn)行熱熔擠出制劑的生產(chǎn)，對于產(chǎn)品的藥效有提升作用，與此同時其制備方法簡單易于生產(chǎn)，所得到的新型固體形式可以長期儲存，穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種奧拉帕尼的新晶型X及其制備方法。

背景技術(shù)

奧拉帕尼(Olaparib)，化學(xué)名4-(3-{[4(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮，是一種有機(jī)物，化學(xué)式為C₂₄H₂₃FN₄O₃，白色粉末，結(jié)構(gòu)式如下所示：

奧拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全資子公司KuDOS制藥公司研發(fā)的一種小分子，強(qiáng)效口服PARP抑制劑，它通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。

關(guān)于奧拉帕尼的已有公開專利較多，諸如：美國專利No.7,692,006公開了制備晶型A的4-(3-{[4(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物A)的方法；美國專利No.8,183,369公開了晶型L的4-(3-{[4(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮，以及從晶型A的4-(3-{[4(環(huán)丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}4-氟苯基)酞嗪-1(2H)-酮制得該晶型L的方法；中國專利申請CN105439961A公開了一種被稱為晶型I的奧拉帕尼及其由晶型A的奧拉帕尼制備奧拉帕尼晶型I的方法；中國專利申請CN202010230183.1公開了一種被稱為晶型III的奧拉帕尼，及其晶型III的奧拉帕尼的制備方法。

藥物制劑生產(chǎn)過程，對于原料藥的質(zhì)量、純度以及晶型有著較高的要求，奧拉帕尼屬于難溶性藥物，通常用于制備固體制劑，常用熱熔擠出工藝，因此對于奧拉帕尼的熔點(diǎn)及穩(wěn)定性的要求較高。

而對于晶型藥物的固體制劑而言，制劑的穩(wěn)定性以及熔點(diǎn)與原料藥的晶型有很大關(guān)系，現(xiàn)有技術(shù)公開制得的奧拉帕尼晶型，雖然穩(wěn)定性好，但是熔點(diǎn)通常較高，普遍在200℃以上，不利于熱熔擠出工藝的生產(chǎn)；因此，亟待開發(fā)一種穩(wěn)定性好且熔點(diǎn)低的便于熱熔擠出工藝制備固體制劑的新晶型，提高生產(chǎn)效率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種奧拉帕尼的新晶型X及其制備方法，熔點(diǎn)較小，有利于進(jìn)行熱熔擠出制劑的生產(chǎn)，對于產(chǎn)品的藥效有提升作用，與此同時其制備方法簡單易于生產(chǎn)，所得到的新型固體形式可以長期儲存，穩(wěn)定性好。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是：提供一種奧拉帕尼的新晶型X，其X射線粉末衍射圖在2theta值為7.129±0.5、10.352±0.5、12.045±0.5、15.353±0.5、20.930±0.5、21.054±0.521.234±0.5、21.365±0.5和27.115±0.5處具有特征峰。

優(yōu)選的，以差式量熱分析測定在50℃～250℃含有三個吸熱峰和一個放熱峰。

優(yōu)選的，所述三個吸熱峰的位置分別為158.90℃、170.58℃和211.38℃，一個放熱峰的位置為173.87℃。

優(yōu)選的，以熱重分析測定在200℃下加熱重量損失為8.0％～8.4％。

優(yōu)選的，所述奧拉帕尼新晶型X為乙酸乙酯合形式。

優(yōu)選的，所述奧拉帕尼新晶型X中含8.0％～8.4％的乙酸乙酯。