[發(fā)明專利]微囊藻毒素-RR在制備預(yù)防或治療肺組織纖維化疾病的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110582008.3
• 申請日: 2021-05-24
• 公開（公告）號: CN113499427A
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王亞平;王潔;任巖;徐力致
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P11/00
• 代理公司: 南京行高知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32404
• 代理人: 肖念

本發(fā)明涉及微囊藻毒素?RR在制備預(yù)防或治療肺組織纖維化疾病的藥物中的用途。本發(fā)明所述的微囊藻毒素是其單環(huán)七肽結(jié)構(gòu)的第二和第四位氨基酸均為精氨酸的微囊藻毒素?RR。本發(fā)明還涉及微囊藻毒素?RR與單環(huán)七肽結(jié)構(gòu)的第二和第四位氨基酸分別為亮氨酸和精氨酸的微囊藻毒素?LR進(jìn)行肺纖維化治療效果的比較。微囊藻毒素?RR比微囊藻毒素?LR具有更好的治療肺纖維化的效果。本發(fā)明還驗(yàn)證了微囊藻毒素?RR抑制肌成纖維細(xì)胞糖酵解通路關(guān)鍵酶PKM2的功能，并通過下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HIF?1α的表達(dá)實(shí)現(xiàn)對肌成纖維細(xì)胞分化和增殖的抑制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及微囊藻毒素-RR(Microcystins-RR,MC-RR)在制備用于預(yù)防或治療人類肺組織纖維化疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

肺纖維化(Pulmonary fibrosis,PF)是由多種體內(nèi)外因素引起的嚴(yán)重彌漫性肺間質(zhì)性疾病。臨床上可分為繼發(fā)性肺纖維化(Secondary pulmonary fibrosis,SPF)和特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)。前者具有明確的病因，如接觸礦物、工業(yè)粉塵引發(fā)的石棉肺、塵肺、矽肺，病毒感染性肺炎相關(guān)的肺纖維化及機(jī)體自身免疫性疾病伴發(fā)的肺纖維化等；后者尚未找到明確的病因。IPF是隨著機(jī)體衰老發(fā)病率明顯提高的衰老相關(guān)性常見疾病之一，也是臨床上尚無有效治療手段的高死亡率的疑難病癥。隨著社會老齡化的形成，群體IPF的發(fā)病率呈上升趨勢。IPF的病理發(fā)展過程包括間質(zhì)性肺炎、肺間質(zhì)膠原蛋白分子等逐漸累積，肺纖維化。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性勞力性呼吸困難，限制性通氣障礙和氧彌散功能受限，最終發(fā)生呼吸衰竭而死亡。IPF臨床初診后生存時間一般2-5年。文獻(xiàn)資料有關(guān)肺纖維化的病理機(jī)制、預(yù)防和治療藥物篩查和功能鑒定的模型動物研究中，多數(shù)采用博來霉素(Bleomycin,BLM)誘導(dǎo)的大鼠或小鼠肺纖維化模型，這是基于BLM暴露構(gòu)建肺纖維化的動物模型的穩(wěn)定性。

微囊藻毒素(Microcystins,MCs)是環(huán)境淡水體系中藍(lán)藻菌增殖產(chǎn)生的一類代謝分子，具有一定的生物毒性。學(xué)術(shù)界認(rèn)為其毒理機(jī)制是抑制細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶1和2A(Serine/threonine protein phosphatases 1and 2A，PP1和PP2A)的活性，從而影響細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化的水平，長期較高濃度的暴露主要產(chǎn)生肝腎毒性。MCs主結(jié)構(gòu)為單環(huán)七肽化合物,基于構(gòu)成氨基酸殘基的差異，自然界MCs存在多種同系物，其主要差異發(fā)生于其第二和第四位的氨基酸殘基，同系物之間的毒性差異較大。發(fā)明人曾報(bào)告微囊藻毒素-LR(MC-LR)的抗肺纖維化作用。MC-LR的第二和第四位的氨基酸殘基分別為亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)，是MCs中毒性較大的同系物。鑒于肺纖維化病理發(fā)生的慢性過程，特別是其臨床治療的用藥周期可能存在MC-LR組織蓄積而產(chǎn)生較高毒性風(fēng)險(xiǎn)。

A為微囊藻毒素-RR(Microcystin-RR，MC-RR)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，為環(huán)狀七肽分子。微囊藻毒素的氨基酸變異常發(fā)生在其第二和第四氨基酸，MC-RR的第二和第四位氨基酸均為精氨酸(Arginine,R)；B為微囊藻毒素-LR(Microcystin-LR，MC-LR)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其第二和第四氨基酸分別為亮氨酸(Leucine,L)和精氨酸(Arginine,R)。

發(fā)明內(nèi)容