[發明專利]一種達比加群酯微丸組合膠囊及其制備方法

在審

• 申請號: 202110556935.8
• 申請日: 2021-05-21
• 公開（公告）號: CN113332256A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 何招燚;梁雷;殷學治
• 申請（專利權）人: 江蘇宇銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/52;A61K47/12;A61K47/42;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/02;A61K31/4439;A61P7/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發明公開了一種達比加群酯微丸組合膠囊及其制備方法，該膠囊包括含有活性成分為達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或水合物的含藥微丸，以及含有有機酸的有機酸微丸，所述含藥微丸與所述有機酸微丸的質量比為1:1~5:1，其中，按質量分數計，所述活性物質占所述含藥微丸質量的1%~90%，所述有機酸占所述有機酸微丸質量的50%~100%，所述含藥微丸和/或所述有機酸微丸具有隔離層；通過頂噴、干燥、篩分后包衣隔離層的工藝制備而成，該膠囊釋放良好，粒徑均勻，藥物穩定性高。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種達比加群酯微丸組合膠囊及其制備方法。

背景技術

達比加群酯(DabigatranEtexilate)是由德國勃林格殷格翰公司開發，于2008年4月在德國和英國上市，2010年10月獲得FDA批準，2013年2月在中國獲批，是一種新型的IIa因子直接凝血酶抑制劑，是達比加群的前體藥物，用于預防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。達比加群酯是繼華法林之后首個上市的全新非肽類直接抗凝血藥物，具有可口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點。

根據已上市制劑說明書可知，本品活性成份為甲磺酸達比加群酯，化學名稱為β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽。

甲磺酸達比加群酯是一種吸濕性淡黃色粉末，易溶于甲醇、乙醇，微溶于丙酮，幾乎不溶于乙酸乙酯。固態時穩定，對光照輻射不敏感，對濕度敏感，因此需要密閉防潮保存，已減少藥物分解而降低療效。

達比加群酯是BCS II類藥物，在水中溶解度較差，但膜通透性好。達比加群酯在水中的溶解度為1.8mg/mL，在pH＞5的介質中幾乎不溶，在酸性介質中溶解度大幅提高，但達比加群酯在酸性溶液中不穩定。達比加群酯口服用藥后絕對生物利用度為3％～7％，血藥濃度最快在口服0.5～2h達峰，半衰期14～17h。

WO 03/074056中公開了一種達比加群酯口服藥物組合，該組合藥物制劑是多層包衣微丸，從內到外依次是有機酸丸芯材料，隔離層，活性藥物層，并將微丸填充于膠囊中。有機酸丸芯材料提供酸性環境，保證當胃液pH5.0時，藥物可以在有機酸的環境下溶解釋放。同時，EMEA科學研究討論發現，制得的微丸和將微丸填充在膠囊中，兩者的生物利用度也不同，沒有填充膠囊的微丸的生物利用度接近填充膠囊的兩倍，藥物不良反應增加。膠囊殼的存在使得藥物釋放延緩，而且相對平穩。但是膠囊制劑存在的問題是，膠囊殼厚度有所差異，膠囊殼溶解有快有慢，甚至膠囊殼在溶解過程中與微丸發生粘連，對患者療效會有很大影響。

針對于膠囊制劑，具有很多優勢，膠囊劑運輸、貯存、攜帶、服用更方便，而且性狀穩定、劑量準確、含量均勻。且國內膠囊廠家較多，各廠家生產的明膠空心膠囊尺寸、膠囊黏度和崩解時限等也存在各種差異，具有多種選擇。

綜合現有技術，為了提高達比加群酯的溶解速率，均在制劑中加入了有機酸為達比加群酯溶解提供了低pH的酸性環境，且將達比加群酯和有機酸制備在同一顆粒或微丸上。但達比加群酯在酸性環境中不穩定，如果在酸性環境中遇到水分，其穩定性更差。因此，在保證達比加群酯達到理想的溶出效果的前提下增強活性成分與有機酸的隔離效果，需要進一步改進。

發明內容

為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種達比加群酯微丸組合膠囊及其制備方法，通過將活性成分和有機酸分別包含在不同的兩個微丸中，使活性成分與有機酸隔離更充分、藥物釋放更均勻。并選用合適型號的明膠空心膠囊以及合適的外加輔料比例將微丸制成膠囊劑，從而制備得到具有目標釋放行為的達比加群酯微丸組合膠囊，使得微丸組合膠囊具有合適的黏度和崩解時限，釋放曲線也更加穩定。