[發明專利]伏立康唑外用制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202110532279.8
• 申請日: 2021-05-14
• 公開（公告）號: CN114344245A
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 朱逸凡;范敏華;陸平;張思炎;周麗娟
• 申請（專利權）人: 浙江普利藥業有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/506;A61K47/14;A61K47/06;A61P31/10
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本發明涉及抗真菌類藥物制劑，具體涉及伏立康唑外用制劑及其制備方法，所述的伏立康唑外用制劑，至少包括伏立康唑、基質材料和增溶劑，其中所述的增溶劑是異丙酯類或烴類溶劑。本發明伏立康唑外用制劑，提能更有效針對患處，而且解決了伏立康唑外用制劑制備過程中伏立康唑穩定性差，尤其在有水狀態下，伏立康唑易水解經過逆醇醛反應產物重組，生成非活性的異構體雜質。

技術領域

本發明涉及抗真菌類藥物制劑，尤其涉及伏立康唑外用制劑及其制備方法。

背景技術

伏立康唑化學名為：(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanol，分子式為：C₁₆H₁₄F₃N₅O分子量為：349.3。

伏立康唑為第二代三唑類抗真菌藥物，它克服了第一代抗真菌藥，如氟康唑、伊曲康唑抗菌譜不夠廣、生物利用度低及耐藥性問題。用于治療成人及2周歲以上兒童的侵襲性曲霉病、非中性粒細胞減少癥和其他深層組織念珠菌感染中的念珠菌血癥、食管念珠菌病，以及由尖端賽多孢子菌和鐮刀菌屬(包括腐皮鐮刀菌)引起的嚴重真菌感染。

皮膚真菌感染臨床上根據其感染部位可分為淺表真菌病(感染部位限于角質層、毛發、指甲)、皮下真菌病(真皮及皮下組織的感染)及系統性真菌病(又稱為侵襲性真菌病)。淺表真菌病以外用制劑為主，常用藥物包括：酮康唑、環吡酮和特比萘芬等外用制劑，其中以酮康唑為代表的咪唑類藥物占比最大。由于酮康唑肝毒性較大，其口服給藥劑型在歐洲、澳大利亞和中國相繼停止使用。2017年中國將酮康唑相關非處方藥如洗劑、軟膏調出非處方藥目錄實施處方監測管理。

伏立康唑已上市劑型包括用于靜脈給藥的凍干粉針、口服給藥的片劑和干混懸劑，商品名為：Vefend。伏立康唑為氟康唑衍生物，其抗菌譜更廣，對曲霉屬具有殺菌作用；對念珠菌屬、賽多孢霉屬和鐮刀菌屬有抗菌活性；對隱球菌屬、雙相真菌等也有很好的抗菌活性。Carrillo-Munoz et.al.的研究表明：伏立康唑念珠菌、白色念珠菌、假絲酵母等引起灰指甲的真菌體外抑菌活性好于特比奈芬、伊曲康唑。Bueno J G et.al測定了伏立康唑對引起甲真菌病的皮膚真菌(如紅毛滴蟲、趾間滴蟲等)的抑菌活性，其MIC幾何平均值為0.037-0.107g/mL，抑菌活性較好。其研究也表明：伏立康唑對其他相關的皮膚真菌也有較高的抗真菌活性。Muangkaew W et.al.對臨床常見皮膚病的真菌(包括：毛癬菌、紅毛癬菌、孢子菌等)，分別用不同抗真菌藥對其進行體外抑菌試驗。結果表明：伏立康唑對念珠菌的抑菌效果優于氟康唑、伊曲康唑和特比奈芬。

伏立康唑口服和注射劑在臨床上應用時間較長，安全性優于以酮康唑代表的咪唑類抗真菌藥。體外抑菌活性試驗表明：其對引皮膚感染的真菌具有較好的抑菌活性，可能是治療頑固性感染(如甲癬)或免疫缺陷患者皮膚真菌感染的安全、有效手段。對于淺表性真菌感染口服或注射劑伏立康唑不容易直接針對患處，如果伏立康唑制備成外用制劑則可直接針對患處，能更有效進行治療。

但是，伏立康唑穩定性較差，尤其是在水溶液狀態下，伏立康唑易于水解，經過逆醇醛反應產物重組，生成非活性的異構體雜質。因此，伏立康唑很難制備成有長期穩定的含水的軟膏、注射液、滴眼液。此外，伏立康唑logD為1.8，為半極性化合物，其溶解性較差，在水溶液中的溶解度僅為0.65mg/ml，而且無法通過常規增溶方法，如油、表面活性劑或與水混溶的共溶劑進行增溶。

發明內容

本發明的目的在于提供一種伏立康唑外用制劑，能直接針對患處，用于治療淺表性真菌感染，且解決了伏立康唑溶解性差，在水中不穩定的問題，提供一種穩定性好，溶解性好，皮內分布高的伏立康唑外用制劑。

本發明的另一目的在于提供一種伏立康唑外用制劑的制備方法。