[發(fā)明專(zhuān)利]一種靶向150-腔的奧司他韋衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110499457.1
• 申請(qǐng)日: 2021-05-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113214105B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉新泳;鞠翰;展鵬;侯凌欣;張瑩
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C233/52
• 分類(lèi)號(hào): C07C233/52;C07C231/12;C07D209/08;C07D307/79;C07D307/91;C07D333/54;C07D215/12;C07D209/86;C07D333/76;A61K31/196;A61K31/4045;A61K31/343;A61K31/381
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明公開(kāi)了一種靶向150?腔的奧司他韋衍生物及其制備方法和應(yīng)用。所述的衍生物具有通式I或II所示的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還公開(kāi)了奧司他韋衍生物的制備方法，可作為抗流感病毒抑制劑的應(yīng)用，以及含有一個(gè)或多個(gè)此類(lèi)化合物的組合物在制備抗流感病毒藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種靶向150-腔的奧司他韋衍生物的制備方法以及其作為流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

流行性感冒簡(jiǎn)稱(chēng)流感(influenza或者flu)，是一種由流感病毒引起的具有高致病率和高致死率的呼吸道傳染疾病。每年的流感季可造成數(shù)百萬(wàn)人的感染，并導(dǎo)致約50萬(wàn)人的死亡。流感病毒根據(jù)其核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同可分為A(甲)型、B(乙)型、C(丙)型、D(丁)型，其中甲型流感病毒最易變異，宿主范圍最廣，對(duì)人類(lèi)的威脅最大。又根據(jù)甲型流感病毒表面蛋白血凝素(Hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase，NA)的不同，將其細(xì)分為HxNy等多種亞型。自20世紀(jì)以來(lái)，流感發(fā)生了數(shù)次大規(guī)模的流行，其中1918H1N1(Spanish flu)、1957H2N2(Asian flu)、1968H3N2(Hong Kong flu)和2009H1N1(swine flu)四次大規(guī)模的爆發(fā)給人類(lèi)的生命安全造成巨大威脅。此外，2013年3月底在上海和安徽兩地發(fā)現(xiàn)的H7N9型禽流感是全球首次發(fā)現(xiàn)的新型流感病毒；H5N8亞型的禽流感病毒也于2016年起在歐洲和亞洲多區(qū)域內(nèi)廣泛傳播。因此，流感不僅是世界公共衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)，也是我國(guó)重點(diǎn)防控的病毒性傳染疾病。

神經(jīng)氨酸酶是流感病毒十分重要的功能蛋白，在病毒復(fù)制末期發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是抗流感藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。目前唯一的口服NA抑制劑磷酸奧司他韋(oseltamivirphosphate)是臨床上治療流感的首選藥物。然而對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性的N1亞型流感病毒在全世界范圍內(nèi)頻現(xiàn)，給目前的流感防控形勢(shì)帶來(lái)了巨大的潛在威脅，因此開(kāi)發(fā)新型、高效、抗耐藥的NA抑制劑具有十分重要的意義。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Group-1 NA(N1、N4、N5和N8)的活性中心附近存在一個(gè)較大的空腔，依據(jù)其氨基酸序列將此空腔命名為150-腔，該空腔與活性中心直接連通，可以作為藥物設(shè)計(jì)的輔助結(jié)合位點(diǎn)。同時(shí)奧司他韋與NA的共晶結(jié)構(gòu)顯示，奧司他韋的氨基基團(tuán)正對(duì)著150-腔的的開(kāi)口處，因此通過(guò)對(duì)奧司他韋的C-5位氨基進(jìn)行靶向150-腔的結(jié)構(gòu)修飾，對(duì)發(fā)現(xiàn)高活性、高選擇性及抗耐藥且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗流感藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種靶向150-腔的奧司他韋衍生物及其制備方法，本發(fā)明還提供了該類(lèi)化合物的部分活性篩選結(jié)果及其用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一、靶向150-腔的奧司他韋衍生物

一種靶向150-腔的奧司他韋衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，具有通式I或II所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

A為取代的苯環(huán)、取代或未取代的萘環(huán)、取代或未取代的六元雜環(huán)、取代或未取代的五元雜環(huán)、取代或未取代的苯并吡咯環(huán)、取代或未取代的苯并呋喃環(huán)、取代或未取代的苯并噻吩環(huán)、C₃-C₈的環(huán)烷烴；所述的取代基選自鹵素、硝基、羥基、氨基、三氟甲基、氰基、羧基、C₁-C₆的烷基、C₁-C₃的烷氧基。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，A為苯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡咯環(huán)、吡啶環(huán)、N-甲基或乙基取代吡咯環(huán)、萘環(huán)、N-甲基或乙基取代的苯并吡咯環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的，靶向150-腔的奧司他韋衍生物是下表中化合物之一：

表1.目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)