[發明專利]VCAN作為生物標志物在DKD預后預測的試劑或試劑盒中的應用

在審

• 申請號: 202110498848.1
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113186272A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 王璀里
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 陳升華

本發明公開了VCAN及其表達的蛋白versican作為生物標志物在制備DKD預后診斷試劑或試劑盒中的應用。所述樞紐基因VCAN作為生物標志物指示DKD的進展。VCAN表達蛋白versican水平高預示DKD造成腎小管間質炎癥因子和促炎細胞增加。所述versican作為生物標志物檢測其在腎小管間質的蛋白水平。所述versican蛋白水平高預示DKD患者預后不良。這些信息在結合臨床指標后，具有良好的預測價值，可應用于制備DKD患者預后診斷的試劑或試劑盒。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及基因VCAN作為生物標志物在制備預測糖尿病腎病預后預警的試劑或試劑盒中的應用。

背景技術

在中國DKD(糖尿病腎病)是導致CKD(慢性腎臟病)的主要原因，超過了腎小球腎炎。糖尿病占CKD人群的30％-50％，影響全球2.85億成年人。其中患有CKD的病人數量正在逐年上升。鑒于DKD的死亡率和發病率，越來越多的研究試圖揭示DKD的發病機制，并推動藥物開發，以減緩甚至逆轉DKD的進展。血流動力學改變、代謝紊亂、免疫失調和濾過屏障損傷是DKD腎臟損傷的主要原因。越來越多的證據表明腎小管間質在DKD發病中起著重要的啟動和決定作用。由于氧輸送減少、線粒體功能障礙、氧消耗增加、非缺血通路等原因，腎小管細胞和間質發生凋亡和纖維化。因此，一些臨床試驗在減緩DKD進展方面取得了效果，包括使用ARB/ACEI (IDNT(2001)，RENAAL(2001))，SGLT-2抑制劑(emareg(2015)， CANVAS(2017)和CREDENCE(2019))，以及GLP-1類似物(LEADER(2016)， REWIND(2019))。然而，由于對DKD的模糊理解，目前還沒有針對DKD 免疫紊亂的主要臨床試驗。炎癥在DKD進展中的作用近年來受到了空前的關注。

目前，高通量技術和在線生物信息學數據庫的發展，使研究人員能夠探索與疾病相關的基因，揭示疾病的潛在機制。WGCNA作為一種廣泛應用的生物信息學分析方法，將具有相似表達模式的基因聚集在一起，依靠表達數據值提供性狀相關基因信息。雖然有大量的研究涉及到DKD基因組表達的探索，但沒有針對DKD樣本的小管間質的研究，大多數生物信息學研究缺乏驗證。

Versican由VCAN基因翻譯而來，是細胞外基質的一種成分，在調節細胞粘附、增殖、遷移、凋亡和細胞外基質組裝中發揮作用。由于它與免疫細胞受體和趨化因子相互作用，它也在炎癥調節中發揮作用。它有四種亞型， V0,V1,V2,V3。這些異構體在兩個選擇性剪接粘多糖(GAG)結構域是硫酸軟骨素(CS)附著結構域不同。V0,V1和V3在大多數組織中都存在。V0和V1 是疾病組織中積累的主要亞型，似乎這兩種亞型在炎癥過程中起作用。而 V3由于缺乏CS結構域，被認為可以抑制V0/V1的促炎功能。V2僅在中樞神經元系統表達。

研究發現，versican通過影響髓系和淋巴細胞的粘附來發揮促炎作用。白細胞(包括活化的T細胞和單核細胞)的黏附被versican調節。此外，versican 還參與了ECM的組裝和改造。Versican與HA、tenascin-R、fibulin1、fibrillin 等相互作用。通過控制細胞外基質分子的組織，調控細胞的侵襲。因此， versican具有調節疾病組織炎癥細胞浸潤的能力。Versican影響炎癥的另一種方式是調節細胞因子的釋放。例如，versican誘導巨噬細胞分泌TNF-α和IL-6。然而，目前仍缺乏針對VCAN和versican在DKD中的預測價值的探索。臨床上DKD患者的預后仍然需要依靠醫生對病人臨床指征和實驗室檢查結果的分析。綜上所述，新型生物標志物的提出對預測DKD進展和預后有重要意義，并且也可為人們攻克DKD提供潛在的治療靶點。

發明內容

有鑒于此，本發明的主要目的在于提供VCAN及其表達的蛋白versican 作為生物標志物在制備DKD預后診斷試劑或試劑盒中的應用。

為表達上述目的，本發明提供如下技術方案：

VCAN基因作為生物標志物在制備預測DKD(糖尿病腎病)預后預警的試劑或試劑盒中的應用。