[發(fā)明專利]Apelin-APJ抑制劑在制備治療血睪屏障損傷藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110498293.0
• 申請日: 2021-05-08
• 公開（公告）號: CN113648418B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙小陽;劉昭廷;宋可;夏馨雨;許曉珩
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/10;A61K31/506;A61P3/10
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發(fā)明公開了Apelin?APJ抑制劑在治療血睪屏障損傷中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用Apelin?APJ抑制劑能夠有效促進(jìn)細(xì)胞血睪屏障相關(guān)基因表達(dá)，保證血睪屏障完整性，提高小鼠卵胞漿內(nèi)單精子注射囊胚率以及降低合子胚胎阻滯，從而可以用于慢性疾病引發(fā)的生殖系統(tǒng)損傷等相關(guān)問題，具有極高的應(yīng)用價值和臨床意義。而且，本發(fā)明中的Apelin?APJ抑制劑在0.1～100μM使用劑量內(nèi)無明顯毒副作用，可以安全的用于藥物制備等相關(guān)用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及Apelin-APJ抑制劑在治療血睪屏障損傷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病(DM)是一種胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗或兩者兼而有之的代謝障礙性疾病，其中，二型糖尿病是人類最常見的慢性疾病之一。糖尿病的患病人群廣，危害性大。二型糖尿病可以導(dǎo)致身體大部分系統(tǒng)功能受損，對于人體健康存在巨大的威脅。

相關(guān)技術(shù)中，大對數(shù)研究只要集中在糖尿病對腎臟和視網(wǎng)膜等重要器官損傷的發(fā)病機制，但對于糖尿病對人類生殖系統(tǒng)的影響研究甚少。而隨著有研究發(fā)現(xiàn)二型糖尿病的首次診斷年齡在不斷降低，而且還發(fā)現(xiàn)糖尿病的其中一個重要并發(fā)癥是男性生殖系統(tǒng)紊亂后，人們對于糖尿病導(dǎo)致的精子發(fā)生障礙開始不斷深入探究，但其潛在的致病機制及治療方案確仍未有實質(zhì)的進(jìn)展。

Apelin(APLN，或稱愛帕琳肽)是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體。Apelin在心力衰竭的晚期階段是一種具有良好特征的心臟保護肽，因此，外用Apelin可以增加心臟衰竭患者的心輸出量和收縮力，從而改善心臟性能。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)靶向Apelin-APJ的小分子極少，但是卻意義重大。在臨床中發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，二型糖尿病患者體內(nèi)的Apelin水平會顯著增加。同樣，一型糖尿病患者體內(nèi)的Apelin水平也會相對提高，這種非正常的提高顯然會給人體健康帶來不可預(yù)估的風(fēng)險。

因此，開發(fā)一種能在不影響糖尿病的正常治療的情況下，有效控制糖尿病對人體生殖系統(tǒng)損傷的藥物或治療方法對于糖尿病的治療具有極高的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明提出一種 Apelin-APJ抑制劑在制備糖尿病引起的生殖系統(tǒng)損傷治療藥物中的應(yīng)用，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，Apelin-APJ抑制劑能夠有效促進(jìn)細(xì)胞血睪屏障相關(guān)基因表達(dá)，保障血睪屏障完整性，恢復(fù)血睪屏障功能，從而能夠防止糖尿病對人體生殖系統(tǒng)的損傷。

本發(fā)明的第一個方面，提供Apelin-APJ抑制劑在制備生殖系統(tǒng)損傷治療藥物中的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，在本發(fā)明的一些實施方式中，所述生殖系統(tǒng)損傷為慢性疾病引發(fā)的生殖系統(tǒng)損傷。

在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式中，所述慢性疾病包括糖尿病。

在本發(fā)明的一些更優(yōu)選實施方式中，所述慢性疾病為糖尿病。

根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，在本發(fā)明的一些實施方式中，所述Apelin-APJ抑制劑包括 ML221、F13A。F13A是Apelin13的同源突變體，其氨基酸序列為QRPRLSHKGPMPA(SEQ IDNO.1)，作為Apelin-APJ的抑制劑在實驗中應(yīng)用。

在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式中，所述Apelin-APJ抑制劑為ML221、F13A。

根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，在本發(fā)明的一些實施方式中，所述Apelin-APJ抑制劑的使用劑量為0.1～100μM。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，糖尿病致生殖系統(tǒng)損傷的機理主要是糖尿病患者血液中過高的Apelin會抑制睪丸支持細(xì)胞表達(dá)組成血睪屏障相關(guān)基因的表達(dá)，破壞血睪屏障完整性，導(dǎo)致血睪屏障功能受損，進(jìn)而影響精子發(fā)生。

本發(fā)明的第二個方面，提供Apelin-APJ抑制劑在制備血睪屏障損傷治療藥物中的應(yīng)用。