[發明專利]吲哚苯醌類化合物、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202110494885.5
• 申請日: 2021-05-07
• 公開（公告）號: CN113200967B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 劉明;何菱;李海波;劉婧怡;賈晶晶;鄒全明;孫紅武;楊赟;張惠靜;曹文軒;韓清娟;馮志強
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D409/12;C07D401/12;C07D209/14;A61K31/404;A61K31/4439;A61K31/496;A61K31/5377;A61P31/04;A61P17/00;A61P11/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 陳秋夢

本發明涉及化學合成藥物技術領域，具體而言，涉及吲哚苯醌類化合物、其制備方法及其應用。吲哚苯醌類化合物，其選自下述結構式所示化合物中的任意一種或其同分異構體，和其對MRSA具有良好的抑制效果，可以有效抑制體內外MRSA的生長，而且具有較好的體內安全性，可以作為MRSA的抑菌劑或者殺菌劑使用，也可以作為治療MRSA引起的局部及全身性感染的候選藥物。

技術領域

本發明涉及化學合成藥物技術領域，具體而言，涉及吲哚苯醌類化合物、其制備方法及其應用。

背景技術

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)是醫院感染重要的革蘭陽性細菌，治療棘手，死亡率高。自1961年首次發現以來，其分離率逐年增加，已成為嚴重的臨床醫學及公共衛生問題。目前，MRSA感染不再局限于醫療機構，呈進一步擴散趨勢，世界各地相繼發現了致病力極強的社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-acquired MRSA,CA-MRSA)，流行范圍不斷擴大，我國也有相關報道。

MRSA多重耐藥現象日益嚴重，耐藥機制主要包括：表達特殊耐藥蛋白—青霉素結合蛋白2a(PBP2a)，補充或代償被抗菌藥物抑制的PBP2的轉肽酶功能；產生β-內酰胺酶，促進β-內酰胺酶類抗生素的水解；減少藥物積聚；改變抗生素作用靶位，表達修飾酶等。以上機制導致除了甲氧西林外，MRSA對β-內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類、氟喹喏酮類和磺胺類等多種抗生素均能產生不同程度的耐藥。現有臨床抗MRSA藥物極為有限，僅萬古霉素、利奈唑胺等少數幾種，而相對的耐藥菌株也開始檢出。為了應對MRSA多藥耐藥和擴散現狀，研究開發新型抗MRSA藥物迫在眉睫。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供吲哚苯醌類化合物、其制備方法及其應用。本發明提供一種吲哚苯醌類化合物，對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在內的金黃色葡萄球菌具有良好的抑制效果，可以有效抑制體內外MRSA的生長，而且具有較好的體內安全性，可以作為MRSA的抑菌劑或者殺菌劑使用，可以作為治療MRSA引起的局部及全身性感染的候選藥物。

本發明是這樣實現的：

第一方面，本發明提供一種吲哚苯醌類化合物，其選自下述結構式所示化合物中的任意一種或其同分異構體，

其中，R₁選自氫、取代或未取代烷基和取代或未取代芳基形成的官能團組中的任意一種，R₂選自取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳香氧基、氨基、酯基、羥基、醛基和鹵素形成的官能團組中的任意一種，R₃選自氫或鹵素，R₄選自取代或未取代烷基、取代或未取代脂肪環基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代雜芳基和取代或未取代芳基形成的官能團組中的任意一種，當X為O時，無R₅，當X＝N或C時，R₅選自取代或未取代烷基、醛基、取代或未取代芳基和取代或未取代雜芳基形成的官能團組中的任意一種。

第二方面，本發明提供一種前述實施方式所述的吲哚苯醌類化合物的制備方法，包括：參照下述合成路徑合成所述吲哚苯醌類化合物：

第三方面，本發明提供前述實施方式任一項所述的吲哚苯醌類化合物在制備抗菌劑中的應用；

優選地，所述抗菌劑為抗金黃色葡萄球菌的試劑；

優選地，所述抗菌劑為抗MRSA的試劑。

第四方面，本發明提供前述實施方式任一項所述的吲哚苯醌類化合物在制備治療MRSA引起的膿毒癥、菌血癥、肺炎和皮膚軟組織感染的藥物中的應用，

優選地，所述藥物為抑制MRSA生物膜形成的藥物。