[發(fā)明專利]用于治療或預(yù)防心血管疾病的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑和含所述抑制劑的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110492572.6
• 申請日: 2014-02-05
• 公開（公告）號: CN113332287A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·弗德;P·勞德;J·卡斯特萊恩;川口敦弘;富安晃一;岡幸蔵
• 申請（專利權(quán)）人: 狄智瑪制藥私人有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K9/20;A61K9/48;A61P3/00;A61P3/06;A61P9/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

用于治療或預(yù)防心血管疾病的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑和含所述抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明涉及用于對罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病風(fēng)險的個體進行治療的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，所述心血管疾病特別是高脂血癥或混合型血脂異常。本發(fā)明的另一方面涉及用于對罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病風(fēng)險的個體進行治療的藥物組合物，其中所述組合物包含治療有效量的所述CETP抑制劑。

本申請是申請?zhí)枮?01480074940.3、發(fā)明名稱為“用于治療或預(yù)防心血管疾病的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑和含所述抑制劑的藥物組合物”的中國專利申請的分案申請，該母案申請是2014年02月05日提交的PCT國際專利申請PCT/NL2014/050068進入中國國家階段的申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于對罹患心血管疾病或具有提高的心血管疾病風(fēng)險的個體進行治療的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑以及包含所述CETP-抑制劑的藥物制劑，所述心血管疾病特別是高脂血癥或混合型血脂異常。

背景技術(shù)

前瞻性流行病學(xué)研究已經(jīng)顯示了低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平與心血管疾病(CVF)風(fēng)險之間的強烈關(guān)聯(lián)性(1)。以他汀類療法降低前述將導(dǎo)致動脈粥樣硬化的LDL-C水平的后續(xù)應(yīng)用已使得CVD相關(guān)的發(fā)病率和死亡率顯著下降：每1mmol/L的LDL-C減少使得CVD事件下降大約22％以及全因死亡率(all-cause mortality)下降10％(2)。但盡管有這些令人印象深刻的益處，剩余的疾病負擔(dān)依然很大，無論對個體患者還是對全球健保成本來說都有著重大的影響(3)。人們需要新療法來進一步降低患者的剩余CVD風(fēng)險。

降低LDL-C以及提高HDL-C水平的一項新的手段是抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)。CETP是主要由肝臟和脂肪組織分泌的血漿蛋白。CETP調(diào)節(jié)膽固醇酯藉甘油三酯的交換從HDL向含載脂蛋白B(Apo B)顆粒(主要是LDL和VLDL)的轉(zhuǎn)移，由此導(dǎo)致HDL中的膽固醇含量減少，轉(zhuǎn)而利于(V)LDL中的膽固醇含量。因此，抑制CETP被假定認為能使得膽固醇酯以HDL-C保留，并且減少將導(dǎo)致動脈粥樣硬化的Apo B級分的膽固醇含量。

盡管有證據(jù)支持抑制CETP在降低心血管發(fā)病率中的潛力，CETP抑制劑的臨床開發(fā)卻未見明朗。進入3期臨床試驗的第一個化合物是劑量為60mg的托徹普(Torcetrapib)。托徹普顯示能使HDL-C增加72％并且使LDL-C減少25％，但是其隨后卻因安全方面的顧慮(包括未預(yù)見到的與阿托伐他汀(atorvastatin)聯(lián)用時較之阿托伐他汀單獨使用而言心血管事件和死亡的增加)中止了開發(fā)(11)。

雖然這些事件的機理尚未被完全理解，但越來越多的證據(jù)顯示它們可能是因為托徹普的脫靶效應(yīng)(off-target effect)導(dǎo)致的，例如，血壓增高、電解質(zhì)改變(鈉和碳酸氫鹽的增加以及鉀的降低)和醛固酮增加，這與鹽皮質(zhì)激素活性相符(11、12、13、14、15)。還有一些來自動物實驗的證據(jù)表明，托徹普增加內(nèi)皮素-1的表達——這被假定認為貢獻于ILLUMINATE試驗中癌癥死亡的明顯(非顯著)增加(16、17)。上述觀察結(jié)果可能與托徹普的相對高劑量相關(guān)。

在這之后，另一CETP抑制劑達塞曲匹(dalcetrapib)進入了2b期臨床試驗。達塞曲匹顯示為較弱的抑制劑，其能使HDL-C增加30-40％，對LDL-C濃度效果極低，但看起來未顯示出托徹普的脫靶效應(yīng)(18、19、20)。近來，對達塞曲匹的開發(fā)也因其在3期研究(藥物劑量為600mg)中沒有效果而已終止。效力缺乏可能與對CETP抑制僅為中度相關(guān)(18)。