[發明專利]一種生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防術后粘連水凝膠的制備及應用

有效

• 申請號: 202110481835.3
• 申請日: 2021-04-30
• 公開（公告）號: CN113174063B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 王學清;王柏裕;張強;何冰;張華;代文兵
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L5/08;C08B37/08;A61L31/04;A61L31/14
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明屬于醫藥及衛生技術領域，具體涉及一種生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防術后粘連水凝膠的制備及應用，包括以下步驟：一、在殼聚糖上接枝羥丁基基團制備具有溫敏性能的羥丁基殼聚糖。二、在殼聚糖上接枝巰基乙酸制備具有增強生物黏附性能的巰基化殼聚糖。三、將羥丁基殼聚糖溶液和巰基化殼聚糖溶液按照一定比例進行物理混合得到生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防術后粘連水凝膠。本發明產品具有以下優點：具有可逆溫度敏感相變能力，低溫時為流動性良好的液體，方便注射使用，注射到創面后可以快速流動貼合覆蓋不規則創面，在生理溫度下迅速形成水凝膠屏障隔離相鄰組織或器官表面，預防術后粘連形成。

技術領域

本發明涉及一種生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防粘連水凝膠的制備，及其在預防外科手術術后粘連中的應用，屬于醫藥及衛生技術領域。

背景技術：

術后粘連為常見的臨床外科手術術后并發癥，絕大部分腹腔、關節、盆腔等外科手術后都會發生術后粘連，發病率從50％到97％不等。外科手術后粘連往往會嚴重危害患者健康，大幅降低患者術后生活質量，給患者帶來巨大的精神情緒壓力和沉重的經濟負擔。因此，預防外科手術后粘連對于接受外科手術的患者具有十分重要的意義。

目前術后粘連的預防方法主要分為三類：(1)改進手術技術以減少手術創傷；(2)使用抗炎藥或者影響纖維蛋白形成/降解平衡的藥物；(3)使用屏障材料物理隔離創面，阻止鄰近的創傷組織與器官之間直接接觸，進而預防術后粘連的形成。改良外科手術技術能夠在一定程度上降低術后粘連發生率，減小術后粘連規模，減輕術后粘連發病程度，但無法完全預防粘連形成；防粘連藥物在體內代謝與吸收速度較快，存留時間較短，而且可能會影響傷口的正常愈合過程；目前防粘連物理屏障產品的開發與改進是預防術后粘連的重點。

目前已上市的防粘連屏障產品存在一定的缺陷：生物安全性較差，臨床使用后不良反應報道較多；對術后創面尤其是不規則創面貼合程度和覆蓋程度差；生物黏附力不足，容易從作用部位移動或者脫落，影響防粘連屏障效果，或者需要額外縫合固定，給患者帶來額外負擔；作用部位保留時間過短，在術后粘連形成的關鍵期7天內就被降解；材料價格昂貴，患者難以負擔等。

殼聚糖是近些年生物醫用高分子材料領域的研究熱點。殼聚糖基材料組織生物相容性好，生物可降解且體內保留時間適宜，有抗菌活性和抗炎活性。同時殼聚糖具有較好的化學改性潛力，原料價廉易得。

在殼聚糖分子鏈上的-NH₂、-C₆-OH上引入羥丁基基團即制得具有溫敏性能的殼聚糖衍生物-羥丁基殼聚糖(HBC)。HBC在略低于室溫的儲存溫度下為流動性良好的液體，方便注射使用，注射到創口時可以快速流動覆蓋不規則的創面，在生理溫度下可以迅速發生相變形成水凝膠屏障，隔離創面附近相鄰的組織或器官表面，阻止術后粘連發生。

在殼聚糖分子鏈上的-NH₂上通過酰胺化等反應引入巰基基團即制得巰基化殼聚糖(CS-SH)。巰基化殼聚糖上的巰基可以和生物黏膜中含有豐富半胱氨酸的蛋白通過氧化反應或巰基-二硫鍵交換形成二硫鍵，顯著增強凝膠體系的生物黏附能力，使凝膠能夠牢固黏附在術后濕潤不規則的創面，不易脫落和移動。

羥丁基殼聚糖和巰基化殼聚糖等殼聚糖基水凝膠混合相容性好，將制得的HBC水溶液和CS-SH水溶液按照適宜比例進行物理混合，制備既保留HBC溫度敏感能力又保留CS-SH增強的生物黏附能力的生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防粘連水凝膠HBC/CS-SH。HBC/CS-SH的溫敏性能使水凝膠注射到創面后可以快速流動貼合覆蓋不規則創面，并迅速形成水凝膠屏障隔離相鄰組織或器官表面；增強的生物黏附能力使水凝膠可以持續黏附在創面發揮防粘連物理屏障作用，不易移動或脫落。

綜上所述，對殼聚糖進行化學接枝改性制得羥丁基殼聚糖(HBC)和巰基化殼聚糖(CS-SH)，將羥丁基殼聚糖溶液和巰基化殼聚糖溶液按一定比例混合制得生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防粘連水凝膠HBC/CS-SH。該方法制得的生物黏附增強型溫敏殼聚糖基防粘連水凝膠性能優良，可滿足術后防粘連的需求。

發明內容