[發(fā)明專利]一種抗特發(fā)性肺纖維化的粉霧劑及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110476900.3
• 申請(qǐng)日: 2021-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN113318097A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳永奇;胡芳;黃敏瑜;劉家杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 珠海瑞思普利醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/72
• 分類號(hào): A61K9/72;A61K9/14;A61K47/24;A61K47/02;A61K9/48;A61K31/4418;A61K33/14;A61P11/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44100
• 代理人: 李海恬

本發(fā)明涉及一種抗特發(fā)性肺纖維化的粉霧劑及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。該粉霧劑包括以下重量份比的原料：80?95份藥物活性成分；2.5?20份內(nèi)源性肺表面活性劑；0?10份鈣鹽。粉霧劑的顆粒體積幾何直徑為0.5μm?6μm。該粉霧劑具有較小較窄的幾何直徑分布，可以直達(dá)病灶部位，其肺部沉積率FPF值＞50％，F(xiàn)PF值(3.4)＞30％，為肺深部沉積模式，具有遞送到肺深部發(fā)揮抗肺纖維化的臨床效果，能夠降低藥物有效成分的劑量，進(jìn)而更大程度降低因有效成分劑量增加而引發(fā)的不良反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種抗特發(fā)性肺纖維化粉霧劑及制備方法。

背景技術(shù)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種局限于肺部的慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，好發(fā)于老年男性，組織學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)。特發(fā)性肺纖維化的病因不明，發(fā)病機(jī)制亦未完全闡明，但現(xiàn)有研究的證據(jù)表明與免疫炎癥損傷有關(guān)，不同標(biāo)本所顯示的免疫炎癥反應(yīng)特征不盡一致，周圍血所反映出的是免疫異常比較突出，而支氣管肺泡灌洗液顯示炎癥反應(yīng)為主，肺局部組織的異常又有所不同。目前認(rèn)為，肺泡上皮細(xì)胞損傷和異常修復(fù)是導(dǎo)致肺纖維化的主要機(jī)制，損傷發(fā)生后，修復(fù)過程中不能完成正常的再上皮化過程，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管損傷，這一過程誘發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生，成纖維細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞因子受體，在細(xì)胞因子作用下聚集到損傷部位并增殖。

特發(fā)性肺纖維化具有漸進(jìn)式的特征，表現(xiàn)為呼吸困難和肺功能的進(jìn)行性惡化，預(yù)后不良，患者的中位生存期為2-3年，5年生存率低于30％，比大多數(shù)癌癥(如白血病，乳腺癌，結(jié)腸癌，子宮癌和腎癌)的生存率都低。60％患者直接死于特發(fā)性肺纖維化，主要死亡原因包括特發(fā)性肺纖維化的急性惡化、急性冠狀動(dòng)脈、充血性心力衰竭、肺癌、感染和靜脈血栓栓塞性疾病。特發(fā)性肺纖維化在全球范圍內(nèi)均有發(fā)生，且不分種族和性別，其自然病程變異較大，且無法預(yù)估。特發(fā)性肺纖維化雖為罕見病(發(fā)病率約14～43/10萬)，但近些年其發(fā)病率呈增加趨勢。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病與患者年齡密切相關(guān)，75歲以上老年人特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率是35歲以下人群的100倍，男性發(fā)病率高于女性。特發(fā)性肺纖維化累及全球約300萬人，美國約13萬人。隨著人口的老齡化，以及特發(fā)性肺纖維化診斷率的提高，預(yù)計(jì)特發(fā)性肺纖維化患病人群只增不少。

特發(fā)性肺纖維化的治療手段有限，吡非尼酮是第一個(gè)獲批用于治療成人輕、中度特發(fā)性肺纖維化的藥物，其在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出可延緩特發(fā)性肺纖維化患者病程進(jìn)展，延長患者生存期。在2018年ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化指南中，吡非尼酮列入有條件推薦應(yīng)用于特發(fā)性肺纖維化的臨床治療藥物。吡非尼酮是一種非肽的合成分子，化學(xué)名稱為5-甲基-l-苯基-2-(1H)-吡啶酮，分子量為185.23道爾頓，化學(xué)式為C₁₂H₁₁NO，結(jié)構(gòu)已知。吡非尼酮可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，研發(fā)人員已發(fā)現(xiàn)BLM誘導(dǎo)的特發(fā)性肺纖維化倉鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的TGF-β的含量比非纖維化對(duì)照組明顯升高，給予吡非尼酮后，TGF-β含量顯著下降，吡非尼酮抑制TGF-β基因表達(dá)，使表達(dá)水平下降33％。吡非尼酮還可以減少腫瘤壞死因子α(TNFα)的生成，抑制TNFα誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，組織的損傷和壞死，抑制TNFα啟動(dòng)后續(xù)的組織修復(fù)和纖維化過程。此外，吡非尼酮能夠減少血小板源生長因子(PDGF)等細(xì)胞因子的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，刺激的肺成纖維細(xì)胞的有絲分裂，阻止成纖維細(xì)胞增殖，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達(dá)下降，抑制膠原合成并且促進(jìn)膠原降解，但是作用靶點(diǎn)尚不明確(Khoo，J.K et al，A Randomized，Double-Blinded，Placebo-Controlled，Dose-Escalation Phase 1Study of Aerosolized Pirfenidone Deliveredvia the PARI Investigational eFlow Nebulizer in Volunteers and Patients withIdiopathic Pulmonary Fibrosis.Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary DrugDelivery，2020，33(1)：15-20)。