[發(fā)明專利]一種個(gè)體化腫瘤治療性疫苗及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110466511.2
• 申請(qǐng)日: 2021-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113181351A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王蒲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州賽佰澳生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/00
• 分類號(hào): A61K39/00;A61K39/39;A61P35/00;C07K14/74
• 代理公司: 北京象合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11893
• 代理人: 封明艷;鄭慧娟

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，為提高腫瘤患者個(gè)體化治療的效果，提供一種個(gè)體化腫瘤治療性疫苗及其制備方法。通過(guò)對(duì)比受試者腫瘤組織和正常組織獲得個(gè)體化的腫瘤新抗原組，合成腫瘤新抗原肽組，將腫瘤新抗原肽組與佐劑制備抗腫瘤疫苗，所述的佐劑包括Poly(IC:LC)、STING激動(dòng)劑。由Poly(IC:LC)、STING激動(dòng)劑組成的佐劑能夠有效激活機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腫瘤異常表達(dá)的、由MHC I類限制性表位肽和MHCII類限制性表位肽組成的腫瘤新抗原肽組的CD4+細(xì)胞免疫應(yīng)答和CD8+細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且不產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種個(gè)體化腫瘤治療性疫苗及其制備方法，特別涉及腫瘤新抗原表位肽與Poly(IC:LC)、干擾素基因刺激蛋白STING激動(dòng)劑聯(lián)合在抗腫瘤中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，其發(fā)病率逐年增高，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域所面臨的重大挑戰(zhàn)。近幾年來(lái)，腫瘤免疫治療的研究得到突破性進(jìn)展。腫瘤免疫治療形式多樣包括腫瘤靶向抗體、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)抗體、腫瘤疫苗、過(guò)繼免疫細(xì)胞療法等。

治療性疫苗從誕生到現(xiàn)在已有200多年的歷史，目前雖不能完全代替藥物，但已成為疾病治療的輔助手段。治療性疫苗目的在于誘導(dǎo)抗原特異的T細(xì)胞反應(yīng)，能殺傷腫瘤細(xì)胞或感染有病原體的病態(tài)細(xì)胞。利用抗原增強(qiáng)機(jī)體的特異免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答，是治療性疫苗的發(fā)展方向，其目標(biāo)是使特異性抗原具有免疫原性及免疫反應(yīng)性，產(chǎn)生保護(hù)性細(xì)胞免疫應(yīng)答。特異性抗原如何順利被抗原提呈細(xì)胞攝取，以及如何突破機(jī)體對(duì)它的低反應(yīng)性，成為治療性疫苗亟待解決的問(wèn)題。

腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別可以用千差萬(wàn)別來(lái)形容，包括增殖能力，異常表達(dá)多種不同的基因等等。但是最根本的不同還是由于腫瘤細(xì)胞的突變，正是由于這些突變?cè)斐闪四[瘤細(xì)胞的增殖能力大增、躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控等等。突變是腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞一個(gè)非常本質(zhì)的不同之處，即腫瘤細(xì)胞中突變的基因表達(dá)出來(lái)的產(chǎn)物比如一段肽鏈肯定與不突變的是不一樣的，而一些突變經(jīng)過(guò)MHC被呈遞到腫瘤細(xì)胞表面，進(jìn)而被T細(xì)胞的TCR特異性識(shí)別，從而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這樣的突變肽段就被稱為新抗原“neoantigen”。新抗原代表著腫瘤治療的有效靶點(diǎn)，正在發(fā)展成為一種全新的治療癌癥的方法。由于在體內(nèi)能夠識(shí)別這些新抗原的T細(xì)胞比較稀少，或者是腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫逃避機(jī)制逃避了特異性T細(xì)胞的殺傷，因而，我們可以在體外通過(guò)多肽合成技術(shù)合成這些突變的肽段，然后注射到人體中，刺激機(jī)體特異性識(shí)別這類新抗原的T細(xì)胞大量在體內(nèi)增殖，從而達(dá)到特異性殺傷攜帶這類新抗原的腫瘤細(xì)胞的目的。

由于腫瘤治療性疫苗采用的免疫原來(lái)源于腫瘤細(xì)胞，其與正常細(xì)胞中的野生型蛋白相比結(jié)構(gòu)高度相似，免疫原性小；并且，為了避免引入其它免疫原性組份帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)，作為腫瘤治療性疫苗的免疫原通常分子較小，無(wú)法形成相對(duì)受試者而言的完整免疫原。進(jìn)而，治療性疫苗在抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生疾病之后接種，接種對(duì)象是慢性疾病患者，其免疫應(yīng)答常處于低下水平，如何突破免疫耐受、增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答、提高疫苗的有效性是疫苗研究的核心和難點(diǎn)問(wèn)題。

此外，由于腫瘤發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)的多樣性，即使臨床上屬于同一類型的腫瘤在不同患者之間也存在著巨大的差異，腫瘤的多樣性和不同患者之間的差異導(dǎo)致了現(xiàn)有治療性疫苗治療效果不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，具體表現(xiàn)為腫瘤治療性疫苗在極少數(shù)個(gè)體中療效較好、但在大多數(shù)情況下療效很差甚至完全無(wú)效，嚴(yán)重阻礙了腫瘤治療性疫苗的技術(shù)發(fā)展和應(yīng)用。

為了解決腫瘤治療性疫苗免疫原性差、效果不穩(wěn)定等問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)主要從尋找新的免疫原性強(qiáng)的腫瘤特異性多肽、改造已有的腫瘤相關(guān)肽(例如通過(guò)連接載體、結(jié)構(gòu)改造、融合表達(dá)、分子模擬等手段)、組合使用多種腫瘤相關(guān)肽、添加佐劑等。然而，上述技術(shù)路線無(wú)法根本解決技術(shù)問(wèn)題反而因引入了更多種免疫原而稀釋了有效免疫原作用，同時(shí)引入了更多無(wú)效免疫原和佐劑也帶來(lái)更高的安全性隱患。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明提出了腫瘤個(gè)體化治療的思路，并且提供了適合產(chǎn)業(yè)推廣的腫瘤個(gè)體化治療方案。