[發明專利]二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110452224.6
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113512035A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 展鵬;馬悅;劉新泳;趙樹潔;任玉潔
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D417/04;A61K31/506;A61P31/20
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明提供了一種二氫嘧啶泊馬度胺綴合物及其制備方法和應用。所述化合物具有式I所示的結構。本發明還涉及含有式I結構化合物的制備方法，藥物組合物以及提供上述化合物在制備抗HBV藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物及其制備方法與抗HBV藥物用途。

背景技術

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，簡稱乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大傳染性疾病，長期發展可導致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。目前用于預防和治療慢性乙型肝炎的藥物主要有疫苗、干擾素、免疫調節藥以及DNA聚合酶抑制劑。但是它們存在耐藥性、副作用、停藥后反彈和不能徹底的清除乙肝病毒等缺點，因此研發新一代安全、高效、低毒和抗耐藥性的非核苷類乙肝病毒抑制劑具有重要的科學意義。核心蛋白是HBV核殼體組成的主要結構蛋白，在病毒進化過程中相對保守，并且核心蛋白的組裝在乙肝病毒生命周期中發揮著重要作用。然而，目前還沒有相關靶點的藥物上市。

蛋白降解靶向嵌合體(PROteolysis TArgeting Chimeria，PROTAC)是一種利用細胞內泛素-蛋白酶降解系統靶向降解目標蛋白的技術。PROTAC分子是一種雙功能分子，由三個部分組成，分別是目標蛋白受體、中間連接鏈和E3泛素蛋白酶配體。它可以同時識別目標蛋白和E3連接酶，在空間上與它們形成三聯復合物，之后介導目標蛋白泛素化和降解。PROTAC技術由于其多重優勢而在多種靶標的應用中綻放光彩。對HBV核心蛋白使用PROTAC策略，可以靶向降解病毒衣殼，以及利用病毒蛋白的多功能性發揮出更大的抗病毒潛力。

在目前已經被報道的HBV核心蛋白裝配調節劑中，二氫嘧啶類可以誘導HBV衣殼錯誤誘導而發揮抗病毒效應。通過調研核心蛋白與二氫嘧啶類配體的晶體復合物結構發現，二氫嘧啶的6位處于溶劑開口區，適合用于PROTAC類似物的修飾。選擇6位作為連接位點用以連接“連接臂”(Linker)；使用不同親水性和不同長度的“連接臂”用來連接核心蛋白配體和E3連接酶配體；使用E3連接酶配體用于識別E3連接酶，共設計合成了15個二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，此類化合物在現有技術中未見相關報道。

發明內容

本發明提供了二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物及其制備方法，本發明還提供了上述化合物作為非核苷類HBV抑制劑的活性篩選結果及其制藥應用。

本發明的技術方案如下：

一、二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物

本發明涉及的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，具有如下通式I所示的結構：

其中，

連接臂(Linker)為主鏈原子數目為3-20的脂肪氨基酸鏈、主鏈原子數目為4-20的乙氧基氨基酸鏈或者原子數目為3-20的含O、S、N原子的氨基酸鏈；

R為氫原子、泊馬度胺、1-甲基泊馬度胺、來那度胺、1-甲基來那度胺、沙利度胺或1-甲基沙利度胺。

根據本發明優選的，連接臂為主鏈原子數目為4-8的脂肪氨基酸鏈、主鏈原子數目為5-8的乙氧基氨基酸鏈或者原子數目為4-8的含O、S、N原子的氨基酸鏈；

R為氫原子、泊馬度胺或1-甲基泊馬度胺。

進一步優選的，連接臂為8-氨基辛酸、6-氨基己酸、4-氨基丁酸、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-氨基乙氧基)乙酸；

更進一步優選的，二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物是具有下列結構的化合物之一：

表1.目標化合物二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物的結構