[發明專利]二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110452224.6
• 申請日: 2021-04-26
• 公開（公告）號: CN113512035A
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 展鵬;馬悅;劉新泳;趙樹潔;任玉潔
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D417/04;A61K31/506;A61P31/20
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，其特征在于，是具有如下通式I所示的結構：

其中，

連接臂(Linker)為主鏈原子數目為3-20的脂肪氨基酸鏈、主鏈原子數目為4-20的乙氧基氨基酸鏈或者原子數目為3-20的含O、S、N原子的氨基酸鏈；

R為氫原子、泊馬度胺、1-甲基泊馬度胺、來那度胺、1-甲基來那度胺、沙利度胺或1-甲基沙利度胺。

2.如權利要求1所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，其特征在于，通式I中，連接臂為主鏈原子數目為4-8的脂肪氨基酸鏈、主鏈原子數目為5-8的乙氧基氨基酸鏈或者原子數目為4-8的含O、S、N原子的氨基酸鏈；

R為氫原子、泊馬度胺或1-甲基泊馬度胺。

3.如權利要求2所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，其特征在于，通式I中，連接臂為8-氨基辛酸、6-氨基己酸、4-氨基丁酸、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-氨基乙氧基)乙酸。

4.如權利要求1-3任一所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物，其特征在于，是具有下列結構的化合物之一：

5.如權利要求4所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物的制備方法，步驟包括：以3-氟酞酐II-1為原料與3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽和乙酸鈉在乙酸溶劑中，120℃回流10h，獲得II-2；將II-2溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，以碳酸鉀為堿，室溫攪拌下加入碘甲烷，室溫反應24h獲得中間體II-3；以2-噻唑甲脒鹽酸鹽、2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯為起始原料，通過“Biginelli”反應環合得到關鍵中間體2；在二氯甲烷溶液中，中間體2與N-溴代丁二酰亞胺發生溴代反應得到重要中間體3；以中間體3為原料，加入碳酸鉀、碘化鉀和1-Boc哌嗪，在乙腈溶液中75℃回流1h，獲得中間體4；將4溶解在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌10h，脫Boc得中間體5；將N-Boc-“連接臂”片段和2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)在冰水浴中活化半小時，加入中間體5和N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)室溫攪拌過夜獲得中間體6；將6溶解在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌10h，脫Boc獲得終產物7(a-e)；7(a-e)與II-2或者II-3在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，以DIPEA為堿，90℃回流10h獲得終產物8(a-j)；

合成路線如下：

試劑與條件：(i)3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽，乙酸，乙酸鈉，120℃，10h；(ii)碳酸鉀，碘甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，室溫，24h；(iii)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，乙酸鈉，乙醇，80℃；；(iv)N-溴代丁二酰亞胺，二氯甲烷，40℃；(v)1-叔丁氧羰基-哌嗪，碳酸鉀，碘化鉀，乙腈，75℃，1h；(vi)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫，10h；(vii)N-叔丁氧羰基-Linker，HATU，DIPEA，二氯甲烷，0℃，30min，室溫，6h；(viii)三氟乙酸，二氯甲烷，室溫，10h；(ix)II-2或者II-3，N,N-二甲基甲酰胺，DIPEA，90℃，10h；

其中，所述的N-叔丁氧羰基-Linker包括：N-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸、N-叔丁氧羰基-4-氨基丁酸、N-叔丁氧羰基-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸、N-叔丁氧羰基-2-(2-氨基乙氧基)乙酸。

6.權利要求1-4任一項所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物在制備抗HBV的藥物中的應用。

7.一種抗HBV藥物組合物，包含權利要求1-4任一項所述的二氫嘧啶-泊馬度胺綴合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。