[發明專利]一種抑制金屬β-內酰胺酶和/或絲氨酸β-內酰胺酶的3-取代五元環狀硼酸酯衍生物

有效

• 申請號: 202110444405.4
• 申請日: 2021-04-23
• 公開（公告）號: CN113214302B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 肖友財;李國波
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P31/04
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;魏靜

本發明提供了一種抑制金屬β?內酰胺酶和/或絲氨酸β?內酰胺酶的3?取代五元環狀硼酸酯衍生物，屬于藥物化學領域。該3?取代五元環狀硼酸酯衍生物的結構如式I所示。實驗結果表明，該化合物不僅對SBL類β?內酰胺酶具有良好的抑制活性，還對MBL類β?內酰胺酶具有良好的抑制活性，可以作為絲氨酸β?內酰胺酶抑制劑、金屬β?內酰胺酶抑制劑、金屬β?內酰胺酶和絲氨酸β?內酰胺酶雙重抑制劑，在制備抗耐藥菌的藥物中具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種對金屬β-內酰胺酶和/或絲氨酸β-內酰胺酶具有抑制作用的3-取代五元環狀硼酸酯衍生物及其藥物組合物和制藥用途。

背景技術

β-內酰胺類抗生素是目前臨床上使用最廣泛的抗生素(如頭孢菌素類、碳青霉烯類等)，其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較好的抑菌效果，具有臨床療效好、毒性低、適應癥廣等優點。β-內酰胺類抗生素主要通過抑制細菌胞壁粘肽合成酶(即青霉素結合蛋白，簡稱PBP)的催化活性，從而阻止細胞壁粘肽合成，進而導致細菌胞壁缺損、菌體膨脹裂解而亡。然而，如今具有高效抗性的β-內酰胺抗生素耐藥“超級”細菌不斷出現且在全球范圍內并快速蔓延，已成為當前國內外難治性感染的主要源頭之一，因而解決β-內酰胺類抗生素耐藥問題刻不容緩。

病原菌產生的β-內酰胺酶種類繁多，目前已發現和鑒別了超過1300種不同亞型的β-內酰胺酶：根據氨基酸序列同源性，這些β-內酰胺酶被分為A、B、C和D四類；根據催化機制的差異，這些β-內酰胺酶被分為兩大類：絲氨酸β-內酰胺酶(SBL)和金屬β-內酰胺酶(MBL)。目前多個SBL抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿維巴坦已被批準用于臨床，它們對產SBL青霉素或頭孢菌素耐藥菌的臨床療效較好。近期，美國FDA批準了含六元環狀硼酸酯新型結構的β-內酰胺酶抑制劑vaborbactam與碳青霉烯類抗生素美羅培南聯用治療復雜尿路感染(cUTI)的成人治療，治療疾病包括由特定細菌引起的腎臟感染、腎盂腎炎；但是，該治療方法對產MBL碳青霉烯耐藥菌無效。

目前，還沒有以金屬β-內酰胺酶為靶點的藥物上市，亟需開發能夠有效抑制MBL的藥物。面對種類不斷增多的多重耐藥、廣泛耐藥(extensively-drug resistant，XDR)甚至全耐藥(pan-drug resistant，PDR)的“超級細菌”，現有的β-內酰胺酶抑制劑根本無法滿足臨床的需求，因此，開發對MBL和SBL具有雙重抑制作用的抑制劑是解決細菌耐藥的關鍵方向。

發明內容

本發明的目的在于提供一種對MBL具有抑制作用，對SBL具有抑制作用，甚至對MBL和SBL具有雙重抑制作用的3-取代五元環狀硼酸酯衍生物及其藥物組合物和制藥用途。

本發明提供了一種式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其同位素化合物、或其立體異構體：

其中，n為0～4的整數；

R₁各自獨立的選自鹵代或未鹵代的C_1～6烷基、鹵代或未鹵代的C_1～6烷氧基、鹵素、硝基、氨基、羥基、羧基、氰基；

A環選自5～6元芳基、5～6元雜芳基、3～6元飽和環烷基、3～6元飽和雜環基；

L為無或C_1～4亞烷基；

X為NH、O或S；

R₂為氫或C_1～6烷基。

進一步地，所述化合物的結構如式I-1所示：

其中，Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅各自獨立的選自N或CH；