[發明專利]一種化合物、藥物組合物、藥物及其在制備抗菌產品中的應用

有效

• 申請號: 202110426248.4
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN113121439B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 馬淑濤;宋迪;張楠
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D219/02
• 分類號: C07D219/02;A61P31/04;A61K31/473;A01N43/42;A01P1/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

本發明具體涉及一種化合物、藥物組合物、藥物及其在制備抗菌產品中的應用。尋求新型抗菌靶點及開發新的化學實體對于解決目前日益嚴峻的細菌耐藥問題具有重要意義，設計作用于FtsZ靶點的化合物實體有望被開發得到對宿主無影響的抗菌藥物。本發明提供一種9?芳烷基?10?甲基吖啶季銨鹽類衍生物及其制備方法，所述化合物對革蘭氏陽性菌具有顯著的殺菌和/或抑菌活性，并且具有良好的抑制細菌分裂蛋白FtsZ的作用，可用于制備抗菌產品。

技術領域

本發明屬于抗菌活性化合物技術領域，具體涉及一種9-芳烷基-10-甲基吖啶季銨鹽類衍生物、包含所述9-芳烷基-10-甲基吖啶季銨鹽類衍生物的藥物組合物、藥物及其在制備抗菌產品中的應用。

背景技術

所述背景技術部分的信息不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成現有技術。

抗菌藥的發現是藥物發現史上的里程碑，臨床上使用的抗生素多具有高效和廣譜的特點，能夠有效地治療由多種常見的革蘭氏陽性菌及陰性菌感染引起的各類疾病。但是，由抗生素的泛用及濫用引起的耐藥菌感染也嚴重威脅了全球的公共健康，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多藥耐藥和廣泛耐藥的大腸桿菌菌株、克雷伯氏菌及銅綠假單胞菌等。這使得細菌產生耐藥性的時間大大縮短，傳統的發現新抗生素的途徑，已經跟不上細菌耐藥性產生的速度，細菌對現有藥物的抵抗以及新藥的匱乏甚至導致了超級細菌的產生。除了對現有傳統抗生素進行結構修飾以外，尋求新型抗菌靶點開發新的化學實體以解決日益嚴峻的細菌耐藥問題也引起了越來越多研究者的關注。

細絲溫度敏感蛋白Z(FtsZ)，是一種具有GTP酶活性的重要的細胞分裂蛋白，在細胞分裂過程中，GTP結合到FtsZ單體上時，FtsZ單體頭尾相連形成FtsZ原絲，許多的FtsZ原絲通過橫向的相互作用形成原絲束并最終在細胞中央形成一個高度動態的Z環。Z環結構作為用于組裝多蛋白復合物的細胞生存所必需的支架，Z環形成后招募并協調一系列的輔助蛋白形成分裂體，招募完成后，Z環收縮，隔膜關閉，完成細胞分裂。干預FtsZ的正常生物學功能將導致細菌細胞異常分裂，持續的增長使它們不斷變大，并且對其環境物理性質的變化更敏感，細胞最終會裂解死亡。由于FtsZ分布的廣泛性和高保守性及尚未作為抗菌藥物靶點被充分地開發的特點，并且FtsZ與人類細胞微管蛋白序列差異明顯，因此可以設計作用于FtsZ靶點而不干擾宿主細胞的新型抗菌藥物。

目前已報道的多種FtsZ抑制劑顯示出了優良的抗菌活性，生物堿類化合物血根堿對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有中等程度的抑制作用，抗菌活性廣譜，但是其對真核細胞中的微管蛋白也有輕微的抑制作用。由于微管蛋白在保持細胞形狀、運動、胞內物質運輸等方面都發揮著不可或缺的作用，上述化合物在發揮抑菌作用的同時可能會對機體造成嚴重的不良影響。因此，進一步篩選和開發抑菌活性高并且副作用較小化合物具有重要的意義。

發明內容

小檗堿是一種與血根堿結構相似的生物堿，能夠抑制GTP酶的活性并減少FtsZ聚合，但抗菌活性較弱。本發明通過結構簡化，截取小檗堿中的有效片段，設計FtsZ抗菌抑制劑，以期望獲得分子量小、活性高并且抑菌特異性良好的活性化合物。基于上述技術目的，本發明提供以下技術方案：

本發明第一方面，提供一種化合物，所述化合物選自式(Ia)所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或溶劑化物、互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體、代謝產物或前藥；所述式(Ia)如下：

其中，R為苯環上的取代基，所述取代基的數量可以為一個或多個，每個取代基各自獨立的選自氫、C₁-C₈直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氟烷基、氟烷氧基、甲酰基和苯基，所述苯基包括取代苯基和未取代苯基；X為鹵素；L選自烯基、炔基，或所述位點不具有基團。

優選的，式Ia所示化合物中，當連接鍵L處不具有基團時，表示吖啶結構中，N對位的C與苯環通過“C-C”鍵連接，即所述化合物結構如下式I所示：