[發明專利]HD治療藥物中的小分子多肽及其應用

有效

• 申請號: 202110423102.4
• 申請日: 2021-04-20
• 公開（公告）號: CN113087783B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 郭興;付自醒;劉純月;王曉嵩;姜月晴
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K38/17;A61P25/14
• 代理公司: 南京蘇創專利代理事務所(普通合伙) 32273
• 代理人: 鳳婷

本發明涉及一種HD治療藥物中的小分子多肽及其應用，小分子多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。本發明還提供了小分子多肽的應用。本發明通過對HSF1的轉位機制及功能的研究，設計了一個小分子多肽DH1。該多肽通過抑制HSF1的線粒體轉位，減弱線粒體的碎片化，提高線粒體DNA的表達量，進而達到保護神經元，改善HD疾病疾病進程的目的，為HD治療提供新靶點。

技術領域

本發明涉及一種HD治療藥物中的小分子多肽及其應用，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

亨廷頓病（Huntington’s Disease, HD）是一種常染色體顯性遺傳病，由亨廷頓蛋白基因外顯子1中CAG重復區的擴增引起。雖然亨廷頓蛋白(HTT)在全身表達，但聚谷氨酰胺擴展的蛋白特別對紋狀體中的中間多棘神經元及其皮質連接有毒。患者患有包括抑郁和焦慮在內的情緒癥狀，以及特征性的運動障礙和舞蹈病。目前該病尚未存在有效的治療方法，治療選擇僅限于改善疾失調狀。在HD轉基因小鼠衍生的紋狀體細胞系、HD模型小鼠YAC128、HD病人fibroblast及HD病人衍生的iPSCs中，熱休克轉錄因子1即HSF1出現明顯的線粒體轉位。現需要通過HSF1的轉位機制發掘更好的治療HD的物質及方法。

發明內容

發明目的：針對上述現有存在的問題和不足，本發明的目的是提供一種HD治療藥物中的小分子多肽及其應用，通過對HSF1的轉位機制及功能的研究，設計了一個小分子多肽DH1。該多肽通過抑制HSF1的線粒體轉位，減弱線粒體的碎片化，提高線粒體DNA的表達量，進而達到保護神經元，改善HD疾病疾病進程的目的，可能為HD治療提供新靶點。

技術方案：為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：一種HD治療藥物中的小分子多肽，所述小分子多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

HD治療藥物中的小分子多肽在制備用于治療HD的藥物的應用。

進一步的，所述HD治療藥物中的小分子多肽與HSF1（熱休克轉錄因子1）特異性結合，干擾HSF1與Drp1（線粒體動力相關蛋白1）的位點645~652區結合，抑制神經退行性變。

有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下優點：這是一種新式的HD治療藥物中的小分子多肽及其應用，本專利基于蛋白質-蛋白質的相互作用，通過生物信息學模擬，根據序列同源性設計出一種，旨在通過干擾蛋白質之間相互作用的多肽。該多肽通過調節HD病理條件下HSF1蛋白的錯誤轉位，進而對線粒體形態，線粒體DNA及線粒體的生物發生等進行調節，是一種多途徑發揮作用的小分子多肽。

在我們的實驗過程中，沒有發現蛋白正常功能的改變，證明其特異性較強。在長期給藥的過程中，也沒有發現細胞毒性等副作用，安全有效。

附圖說明

圖1是本發明的篩選及驗證結果示意圖，

圖中：A為小分子多肽DH1和DH2的序列及位置，B為免疫沉淀驗證HSF1與Drp1的相互作用區域，C為免疫共沉淀驗證篩選小分子多肽干擾效果，D為GST pull down驗證多肽DH1的干擾效果；

圖2是本發明的小分子多肽DH1的特異性檢測結果示意圖，

圖中：A為生物素多肽檢測多肽結合蛋白的特異性，B為GST pull down驗證多肽DH1對HSF1-HSP90相互作用的干擾；

圖3是本發明的HD模型中小分子多肽DH1對HSF1線粒體轉位的調節結果示意圖，

圖中：A為HD紋狀體細胞系的，B為HD病人iPSCs分化的類器官的，C為HD模型小鼠的，D為HD病人fibroblast的；

圖4是本發明的HD模型中小分子多肽DH1對SSBP1多聚化的調節結果示意圖，

圖中：A為HD紋狀體細胞系的，B為HD病人fibroblast的；