[發(fā)明專利]熊果酸衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110416785.0
• 申請(qǐng)日: 2021-04-19
• 公開（公告）號(hào): CN113101293B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳廣通;陸游佳;徐天怡;儲(chǔ)呈嬌;宋開南;宋妍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P21/00;A61P9/10;C12P33/00;C12R1/645
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一類熊果酸衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)熊果酸成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了4個(gè)具有母核結(jié)構(gòu)修飾的新型的化合物，通過體外神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)試驗(yàn)和神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性和抗神經(jīng)炎癥活性，可以作為治療神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及熊果酸衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著老齡化加劇，神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷及中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年上升。目前臨床藥物只能緩解部分癥狀，不能有效地預(yù)防疾病的發(fā)生，改善患者認(rèn)知狀態(tài)和阻止疾病發(fā)展。尋找積極有效的治療方法已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)等相關(guān)學(xué)科刻不容緩的重任。在上述疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，大腦的神經(jīng)細(xì)胞受損、缺失或死亡是其最基本的病理改變，常使神經(jīng)功能嚴(yán)重受損而導(dǎo)致偏癱、失語、智力障礙或昏迷，甚至死亡。有研究表明，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展中，腦內(nèi)始終存在著以膠質(zhì)細(xì)胞激活為主要特征的炎癥反應(yīng)。因此，神經(jīng)炎癥在整個(gè)神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的重要性越來越明顯。

熊果酸又名烏索酸，是一類結(jié)構(gòu)比較特殊的五環(huán)三萜類成分，存在于多種中草藥，如山茱萸、女貞子和五味子等。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、降糖、抗肝纖維化等作用。此外，近年來亦有許多關(guān)于熊果酸神經(jīng)保護(hù)作用的研究。在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面，熊果酸的化學(xué)合成衍生物在抗腫瘤方面的研究較為豐富，化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的位點(diǎn)主要為熊果酸3位的羥基和28位的羧基。但是，由于五環(huán)三萜類化合物結(jié)構(gòu)的特殊性，母核缺乏活潑基團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)少，采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)方法難以獲得母核上具有羥基、羰基等修飾的衍生物。因此，具有母核結(jié)構(gòu)修飾的熊果酸衍生物化學(xué)和藥理研究尚不全面。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種熊果酸衍生物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，該熊果酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，可用于制備治療神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)以及腦損傷等藥物。所述熊果酸衍生物為結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ-Ⅳ的化合物：

結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ的化合物為本發(fā)明首次公開的熊果酸新衍生物。

進(jìn)一步的，熊果酸衍生物的制備方法具體為：

1)在培養(yǎng)基中發(fā)酵培養(yǎng)微生物，然后加入熊果酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化培養(yǎng)，除去菌絲體后得到發(fā)酵液，所述微生物為蠅卷霉Circinella muscae CGMCC 3.2695；所述熊果酸的加入量為每1mL培養(yǎng)基中加入2-5000μg的熊果酸。

2)將所述發(fā)酵液經(jīng)乙酸乙酯溶劑萃取后，蒸干萃取液，得到轉(zhuǎn)化粗提物；

3)將所述轉(zhuǎn)化粗提物用反相高效液相色譜純化，獲得所述熊果酸衍生物；

其中，所述反相高效液相色譜的制備條件為：半制備用色譜柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，體積比為45:55的乙腈-水溶液，流速2.5mL/min，檢測波長203nm。

進(jìn)一步的，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物為修復(fù)神經(jīng)損傷藥物。

進(jìn)一步的，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物為抗神經(jīng)炎癥藥物。

進(jìn)一步的，所述神經(jīng)損傷包括神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷或中風(fēng)引起的中樞神經(jīng)損傷。

進(jìn)一步的，所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓病或肌萎縮側(cè)索硬化癥。

進(jìn)一步的，所述藥物還含有藥學(xué)上可以接受的輔料。

進(jìn)一步的，所述藥學(xué)上可接受的輔料為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的一種或幾種。