[發明專利]一種小粒度奧美沙坦酯的結晶制備方法

在審

• 申請號: 202110406760.2
• 申請日: 2021-04-15
• 公開（公告）號: CN113105439A
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 王冠;孫詳彧;荊廣會;姚巖;薛復照
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種小粒度奧美沙坦酯結晶的制備方法，其技術方案是：首先將奧美沙坦酯溶于異丙醇與水的混合溶液中，液固比為8~15:1（體積質量比）；再向其中加入8~15倍的純化水，再超聲處理40~60min，超聲頻率為60~90kHz，再加入16~30倍的純化水，養晶60~120min，再降溫至0℃，降溫速度2～4 min/℃，并于降溫終點恒溫養晶60~180min，過濾，得到D90為5～10μm且分布為單峰正態分布的奧美沙坦酯結晶產品。

技術領域

本發明涉及一種小粒度奧美沙坦酯結晶的制備方法，屬于原料藥結晶技術領域。

背景技術

奧美沙坦酯 ( Olmesartan MedoxomiI )，化學名(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]咪唑-5-甲酸酯，是一種較為理想的抗高血壓藥物，在1991年由日本三共研發，2006年進入中國。結構式如式I所示。

。

由于奧美沙坦酯在水中的不溶性和低的生物利用度，在本領域有增加溶解性、提高生物利用度、增加吸收、降低劑量、加快起效的需要。眾所周知，小粒度可以明顯提高原料藥的溶解性及制劑的溶出速率，因此，將奧美沙坦酯原料藥粒度控制在較小范圍內很有必要。

原研第一三共專利WO2008117707（對應國內CN101679390）表明奧美沙坦酯粒徑穩定是其制劑溶出可控的重要因素。該專利通過機械粉碎的方式獲得了90%累積體積處的粒徑為75mm以下的奧美沙坦酯。就目前來說，機械粉碎存在能耗高，批間穩定性差、破壞晶格結構、物料損失等多項不足。

專利WO2010146408（對應國內CN102655856）公開了一種納米粒狀的奧美沙坦酯及制備方法，根據說明書的記載，該制備方法需要引入至少一種穩定劑，占比0.5%以上，獲得了平均粒度小于約 500nm 的奧美沙坦酯。另一方面，由該專利粉末衍射圖譜可見，在其所述的500nm粒度下，其晶體結晶度較差，用其制備藥物制劑會存在溶出不均一等風險。

專利CN110452233請求保護一種奧美沙坦酯新晶型及制備方法，通過重結晶直接得到小粒度原料藥，避免粉碎。但是該原料藥為新晶型，與目前市售晶型不一致，該晶型的臨床有效性、安全性等均未得到驗證。

中國專利申請CN104398483B保護了一種奧美沙坦酯片及制備方法，為了保持一定的溶出度，其要求奧美沙坦酯的粒度不大于30微米，采取氣流粉碎的方式控制粒度。

綜上所述，小粒度的奧美沙坦酯有利于其溶出和吸收，目前普遍采用的粉碎方式存在能耗高、導致晶型不穩定且易降解的缺陷，特別是10μm以下粒徑產品需要多次使用氣流粉碎手段才能獲得，而目前公開的小粒度結晶工藝則存在一定的晶型缺陷。因此，開發一種奧美沙坦酯結晶制備方法：粒度與氣流粉碎產品相同，晶型與目前市售產品晶型一致，且可控性強、穩定性好、易實現工業化生產。該結晶工藝極具應用價值。

發明內容

發明目的：針對現有奧美沙坦酯制劑的需求，提供一種小粒度奧美沙坦酯結晶的制備方法。

技術方案

本發明的技術方案是：

一種D90介于5～10μm的奧美沙坦酯的結晶制備方法，包括以下制備步驟：

第一步：將任意固體形式的奧美沙坦酯溶于異丙醇與水的混合溶液中，液固比為8~15:1（體積質量比）；在40~60℃下連續攪拌溶解40 min；過濾；將濾液轉移到結晶器內并在40~60℃下保溫30～60 min；

第二步：向第一步所得溶液中加入第一步奧美沙坦酯質量8~15倍的純化水；優選加入10-12倍純化水。

第三步：將溶液超聲處理40~60min，超聲頻率為60~90kHz，得懸濁液。