[發明專利]一種治療NPM1突變急性髓系白血病的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202110401140.X
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113082211A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 李玉華;陳健愉;郭嘉欣;胡宇行;張宏毫
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學珠江醫院;南方醫科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/00;A61K31/706;A61P35/02
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 李玉娜;范盈

本發明公開了一種治療NPM1突變急性髓系白血病的藥物組合物及其應用，藥物組合物包括ΔNPM1表達促進劑和靶向ΔNPM1的腫瘤疫苗，所述ΔNPM1表達促進劑包括地西他濱或其藥學上可接受的鹽或其水合物。本發明將地西他濱或其藥學上可接受的鹽或其水合物與靶向ΔNPM1的腫瘤疫苗聯合運用，該聯合用藥物組合物成功地將化學療法和腫瘤疫苗免疫療法結合起來，具有較高的生物安全性，具有比單一化學療法或單一腫瘤疫苗免疫療法更強的抗腫瘤活性；同時能夠降低化療藥物的使用劑量，降低化療藥物產生的毒副作用，降低腫瘤患者的治療成本；同時，化療藥物通過上調腫瘤細胞表面腫瘤抗原，從而誘導出更強的抗腫瘤特異性免疫反應，發揮持續的免疫療法和化療的協同效應。

技術領域

本發明屬于腫瘤治療技術領域，涉及一種治療NPM1突變急性髓系白血病的藥物組合物及其應用。

背景技術

急性髓細胞白血病或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一種常見的侵襲性血液惡性腫瘤，以骨髓和外周血中髓系原始細胞異常克隆增生為主要特征，是成人尤其是老年人最常見的急性白血病類型。據美國國家癌癥研究所(NCI)統計，近10年來，白血病發病率每年14.1/萬人，死亡率每年6.3/萬人，占新發腫瘤疾病的3.4％。AML的預后差，65歲的患者中五年生存率為34.4％，65歲的患者則僅為5％。

化療是AML的主要治療手段，指南提示AML(非APL)的標準誘導化療方案是蒽環類藥物聯合標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)，在達到臨床緩解和骨髓檢查血液狀態恢復后繼以大劑量Ara-C為基礎的鞏固治療。在使用標準化療方案治療后有50％-70％的病人可以得到緩解，但是有超過一半的年輕成年人和80％-90％的老年病人會復發。盡管白血病的發病機制尚不明確，但是比較公認的是AML起源于造血干細胞或具有自我更新潛能的干細胞樣特性的祖細胞的致瘤轉化，由于這種具有干細胞特性的白血病細胞能夠耐受化療，從而容易導致AML的高復發率，也導致AML總體生存率較差。雖然誘導化療后造血干細胞移植(HSCT)有治愈AML的潛力，但是對于老年患者該治療方式并不可行。尋找其他治愈方式是AML治療的迫切需求。

免疫療法旨在啟動或重新啟動個體對抗腫瘤的免疫力，此種方法有望治愈各種類型的腫瘤。目前存在多種免疫療法，在這些腫瘤免疫療法中，腫瘤疫苗可以誘導持久的免疫力，具有安全性和可靠性。腫瘤疫苗的作用機制為誘導腫瘤特異性T細胞的生成及擴增，同時重新激活已存在于機體自身的處于休眠或無反應狀態的腫瘤特異性T細胞。盡管腫瘤疫苗具有用于腫瘤免疫治療的巨大潛力，但某些患者的臨床結果仍然欠佳，過去，這可能歸因于腫瘤抗原的選擇，因為傳統的腫瘤疫苗主要針對腫瘤相關抗原，這種抗原除了存在于腫瘤細胞，也可存在于正常細胞。隨著測序技術的發展，目前越來越多的腫瘤突變基因被發現，這有利于新抗原腫瘤疫苗的構建。

在AML中，核仁磷酸蛋白1(NPM1)突變(ΔNPM1或mutNPM1)為最常見的突變之一，其發生率達30％-35％。NPM1廣泛表達于核仁，它可以在細胞核和細胞質之間穿梭，參與核糖體蛋白的組裝和運輸，調控中心體的復制以及調控腫瘤抑制因子ARF的表達，在維持細胞正常生物活動中起著重要作用。NPM1的突變會導致該蛋白從細胞核轉移至細胞質，導致AML的發生。NPM1具有不同的突變類型，然而，盡管突變類型不同，但大部分的突變都在蛋白質C末端產生了相同的氨基酸序列，這種穩定氨基酸序列的產生意味著突變的NPM1可作為免疫治療的良好靶點。

免疫治療是目前治療急性髓系白血病的新型治療方法，其中，多肽疫苗可以調動機體的免疫系統，是一種安全有效的治療方法，故針對ΔNPM1的腫瘤疫苗為治療NPM1突變的AML的有效方法。然而，腫瘤微環境是一種復雜的環境，其中，腫瘤細胞抗原免疫逃逸是導致單用多肽疫苗治療失敗的重要原因。因此，通過與其他化合物的組合治療改善腫瘤微環境以及增強腫瘤細胞免疫原性是保障腫瘤多肽疫苗治療成功的重要因素之一。

發明內容

為了解決上述背景技術中所提出的問題，本發明的目的在于提供一種治療NPM1突變的AML的藥物組合物及其應用。