[發(fā)明專利]一種硫酸羥氯喹片的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110399893.1
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113116840B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪文智;林舒丹;邵飛;鐘小偉
• 申請（專利權(quán)）人: 福建海西新藥創(chuàng)制有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/12;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/4706;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本發(fā)明公開了一種硫酸羥氯喹片的制備方法。該方法創(chuàng)造性地將原料藥、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的輔料共同參與濕法制粒，然后再將顆粒壓制成片劑，并包衣，克服了原料藥引濕性過強帶來的工藝?yán)щy，改善了濕法制粒的軟材狀態(tài)，使制得的軟材大小均一，利于大批量生產(chǎn)。另外，該制備工藝還具有片劑批內(nèi)差異小、穩(wěn)定性高，體外溶出度好、工藝重現(xiàn)性好等優(yōu)點，具有良好的商業(yè)價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸羥氯喹的片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

硫酸羥氯喹片(HCQ)由賽諾菲安萬特公司研發(fā)，1976年美國批準(zhǔn)上市，商品名為Plaquenil。早期的硫酸羥氯喹為抗瘧藥，由兩個芳香環(huán)構(gòu)成，屬于4-氨基喹啉類，其氯喹中的一個乙基被一個羥乙基代替。20世紀(jì)50年代隨著抗瘧藥在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)治療中的應(yīng)用，硫酸羥氯喹用于風(fēng)濕性疾病治療的療效獲得肯定。硫酸羥氯喹因其獨特的作用機制和較好的安全性在臨床風(fēng)濕病領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，20世紀(jì)90年代以后，臨床90％以上風(fēng)濕病治療選用硫酸羥氯喹，是目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的基本藥物。

硫酸羥氯喹原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末，原料藥流動性極差，且在原研處方中的占比巨大，因此制粒工藝中不適合采用混粉直壓或干法制粒工藝。本品原料藥在水中易溶，吸濕性極強。實驗數(shù)據(jù)顯示，在濕度為75％的高濕環(huán)境下放置24小時，增重高達(dá)10％。正是由于硫酸羥氯喹原料藥的這種高吸濕性，硫酸羥氯喹片在濕法制粒過程中物料容易出現(xiàn)結(jié)團成球的現(xiàn)象，且軟材制粒狀態(tài)很不均勻，制得顆粒大小極不均一，且片劑批內(nèi)溶出曲線差異較大。同時，成品片劑極容易引濕影響藥物內(nèi)在的品質(zhì)，不僅給片劑的工業(yè)化生產(chǎn)及貯存都帶來了極大的困難，而且給病人用藥帶來重大風(fēng)險。所以，本品開發(fā)過程中，需要解決原料藥引濕性強的問題，進而就解決制粒顆粒大小不均一以及片劑批內(nèi)溶出曲線差異大的問題。

國內(nèi)現(xiàn)有專利CN 102920674 A通過無水乙醇對原料藥進行濕法制粒預(yù)處理，處理后的原料藥引濕性有所降低，但經(jīng)過制粒的原料藥流動性較差，不足以參與后續(xù)工序，還需要與輔料進行二次濕法制粒，極大降低了生產(chǎn)效率，同時乙醇的加入在成品中引入了殘留溶劑，增加了檢測和中控成本。CN 102525969 A提出加入緩沖溶液進行濕法制粒，制劑的溶出度和穩(wěn)定性都有明顯的提高，但仍未解決濕法制粒顆粒大小不一、本品批間和批內(nèi)差異大的問題。CN 102349877 A主要是在傳統(tǒng)片劑的基礎(chǔ)上提出了膠囊和分散片兩種劑型，主要處理方式為：藥物和粉末混合均勻，將混合均勻后的物料微粉化處理使得其粒徑在200目以下，直接壓片或灌膠囊。事實上，本品原料藥占比在50％以上，微粉化處理的原輔料根本無法進行直接壓片或灌裝膠囊，影響最終的工業(yè)化生產(chǎn)。

藥物溶出曲線是評價制劑質(zhì)量的一種有效手段，可以在一定程度上反映產(chǎn)品的生物利用度、批間差異等。目前市面上的硫酸羥氯喹片仿制藥，溶出曲線檢測結(jié)果表明批內(nèi)和批間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)均較大。

專利CN 102525969 A、CN 102920674 A及現(xiàn)有技術(shù)情況中，幾乎沒有潤滑劑內(nèi)加參與濕法制粒的情況，本專利特別地提供了潤滑劑內(nèi)加濕法制粒用于克服硫酸羥氯喹原料藥的強引濕性帶來的工藝?yán)щy，同時降低溶出曲線批間和批內(nèi)差異，改善硫酸羥氯喹溶出曲線穩(wěn)定性。

針對現(xiàn)有的不足，本發(fā)明提供了一種潤滑劑參與濕法制粒的硫酸羥氯喹片的制備方法。本發(fā)明所述硫酸羥氯喹片，具有溶出度好、引濕性低、濕法制粒顆粒均一、工藝重現(xiàn)性好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于放大生產(chǎn)等優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種溶出度好、片劑引濕性低、濕法制粒制備得的顆粒均一穩(wěn)定、工藝重現(xiàn)性好且對設(shè)備腐蝕性小的硫酸羥氯喹片的制備方法。