[發明專利]一種注射用絲裂霉素凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202110398430.3
• 申請日: 2021-04-14
• 公開（公告）號: CN113197870B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 文婭婭;謝謙;史宣宇;田欣欣
• 申請（專利權）人: 健進制藥有限公司;南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/10;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 成都環泰專利代理事務所(特殊普通合伙) 51242
• 代理人: 李斌

本發明提供了一種注射用絲裂霉素凍干制劑，其特征在于，按質量計，配液原料中包括絲裂霉素2?4份、甘露醇5?6份、叔丁醇500?700份和丙二醇10?30份，加水定容至1000份。產品無溶劑殘留問題，穩定性高。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種注射用絲裂霉素凍干制劑。

背景技術

絲裂霉素為從放線菌的培養液中分離出的抗腫瘤藥物，為常用的周期非特異性藥物，對多種實體瘤有效，是各國常用的抗腫瘤藥物之一。絲裂霉素具有熱穩定性，具有較高的熔點（大于360℃），可自由溶于有機溶劑，在水中微溶，且絲裂霉素在水溶液中極不穩定，降解過程受酸、堿及溫度的影響。

由于絲裂霉素在水中微溶，其在室溫水中溶解度約為1.0mg/mL，且溶解度隨著溫度降低而降低。已上市的原研品最小規格為5mg/瓶，其中包含5mg絲裂霉素和10mg甘露醇，產品的固含量極低，在凍干過程中易發生噴瓶，并且粉餅極易被抽離西林瓶。

目前上市的絲裂霉素凍干制劑在配液時普遍采用叔丁醇/水溶劑來提高其溶解性能和穩定性能。叔丁醇屬微毒類溶劑，和其他丁醇相比有較高的毒性和麻醉性。根據《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》和ICH Q3C，叔丁醇均不屬于第一、二、三和四類溶劑，但其常作為凍干制劑配液溶劑，需滿足產品中殘留溶劑的要求。根據ICH Q3C及內控標準，其限度按5000ppm(0.5%)計。

目前上市的絲裂霉素凍干制劑成品中均有叔丁醇殘留較高的問題，給產品的安全性和有效性帶來風險。

CN105744957B公開了一種用于制備冷凍干燥的絲裂霉素C的藥物組合物的方法，其特征在于高穩定性，并可以被快速復溶以形成溶液。其中配液溶液包含叔丁醇和水的混合物，且至少包含15%wt的叔丁醇。其成品中仍有叔丁醇溶劑殘留較高的問題。

發明內容

為解決以上技術問題，本發明提供了一種注射用絲裂霉素凍干制劑，產品無溶劑殘留問題，穩定性高。

為了實現本發明的目的，本發明采用的技術方案是：

一種注射用絲裂霉素凍干制劑，按質量計，配液原料中包括絲裂霉素2-4份、甘露醇5-6份、叔丁醇500-700份和丙二醇10-30份，加水定容至1000份。

本發明通過調整產品的處方，在處方中加入一定比例的叔丁醇，顯著提高絲裂霉素的配液濃度，提高藥液的固含量，解決產品在凍干過程中因固含量極低而發生的噴瓶問題，保證成品中有效成分的量，從而保證用藥的有效性。

同時在處方中加入少量的丙二醇，改變產品在凍干過程中不同分子間的鍵合力，通過丙二醇分子與叔丁醇分子之間的強的氫鍵作用，大大減少了叔丁醇分子與絲裂霉素分子間的鍵合數量與強度，使叔丁醇分子能在凍干過程中順暢地從粉餅中抽離，減少殘留溶劑所造成的產品安全性和有效性風險。

優選地，按質量計，配液原料中包括絲裂霉素2-3份、甘露醇5-6份、叔丁醇600份和丙二醇20份，加水定容至1000份。

本發明還提供了注射用絲裂霉素凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：

A、加入部分處方量的注射用水；

B、加入處方量的叔丁醇，攪拌均勻后，加入處方量的丙二醇，攪拌均勻，然后再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解澄清；

C、加入處方量的絲裂霉素，攪拌至形成藍紫色澄清溶液，加入剩余處方量的注射用水定容。

D、通過兩個串聯的除菌過濾器對藥液進行除菌過濾，灌裝，凍干，得制劑產品。

優選地，所述A步驟，加入處方量70%的注射用水。

優選地，保持15-25℃進行配液。