[發(fā)明專利]一種合成4-烷氧基烯基異噁唑衍生物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110391983.6
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113185472B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李建曉;林梓東;何丹;林智聰;江煥峰;伍婉卿
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 陳智英

本發(fā)明屬于醫(yī)藥和有機(jī)化工的技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種合成4?烷氧基烯基異噁唑衍生物的方法。所述方法：在溶劑中，將O?甲基炔酮肟醚、烷基烯醚化合物在鈀催化劑、銨鹽、氧化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，后續(xù)處理，得到4?烷氧基烯基異噁唑衍生物；烯醚化合物結(jié)構(gòu)為R?O?CH＝CH₂，R為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯烴基；取代的烷基是指烷基上的氫被羥基、鹵素取代。所述4?烷氧基烯基異惡唑衍生物的結(jié)構(gòu)為式I。本發(fā)明成功合成4?烷氧基烯基異惡唑衍生物，本發(fā)明的方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，底物普適性大，產(chǎn)率適中，官能團(tuán)容忍性強(qiáng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥和有機(jī)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種合成4-烷氧基烯基異噁唑衍生物的方法。

技術(shù)背景

雜環(huán)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，具有特定的生物活性。含有異噁唑環(huán)的分子，一般具有抗菌、抗炎、抗病毒等藥理活性。而將異噁唑環(huán)與其他官能團(tuán)相連接，則可以發(fā)揮出更大的藥理活性，并且還能表現(xiàn)出一定的抗癌效果。例如，含有異噁唑環(huán)的地衣酸衍生物，比地衣酸具有更大的抗癌活性(J.Nat.Prod.，2019，82，1768)；磺胺甲噁唑是常見的藥物分子，其抗菌作用機(jī)制與其他磺胺類藥相似，通過與PABA競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，阻止細(xì)菌二氫葉酸的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖，從而表現(xiàn)出良好的抗菌性(Chem.Res.Toxicol.，2014，27，1821)。Sazetidine-A是一種抗抑郁藥物，但是存在代謝不穩(wěn)定的缺點(diǎn)；如果將其炔基結(jié)構(gòu)單元換成異噁唑，制備出Sazetidine-A的衍生物，則會增強(qiáng)其穩(wěn)定性，并提高藥物活性(J.Med.Chem.2011，54，7280)。

近年來，鈀催化分子間的Heck偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建4-烯基異噁唑衍生物的主要合成方法。Jiang等人在2018年利用O-甲基肟醚和苯乙炔反應(yīng)，在異噁唑的4號位引入一個雙鍵(Adv.Synth.Catal.，2018，360，2707)。近幾年，該課題組開發(fā)了其他鈀催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，如O-甲基肟醚與α-鹵代烯烴或烯醇進(jìn)行偶聯(lián)，發(fā)生β-雜原子消除得到4-烯基異噁唑(Chem.Asian J.，2019，14，2309；J.Org.Chem.，2019，84，11958)。除此之外，其他合成策略陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用于合成多樣性的異惡唑衍生物，例如1，3-偶極加成反應(yīng)、碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)、二氫異噁唑的氧化反應(yīng)及重排反應(yīng)等(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，8285；J.Org.Chem.，2012，77，3627；Angew.Chem.Int.Ed.，2015，54，9572；Org.Lett.，2009，11，1159；J.Org.Chem.，2019，84，15417)，但是這些方法具有局限性，例如底物的官能團(tuán)容忍性差，區(qū)域選擇性差、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)。

到目前為止，尚未有利用烯醚及其衍生物為原料合成4-烷氧基烯基異噁唑的報道。因此，以烷基烯醚衍生物為底物，發(fā)展一種操作簡單、條件溫和的方法來合成結(jié)構(gòu)多樣的4-烷氧基烯基異噁唑衍生物仍然是具有潛在應(yīng)用價值的研究課題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明的目的在于提供一種合成4-烷氧基烯基異噁唑衍生物的方法。本發(fā)明以烷基烯醚衍生物為其中一種底物，將O-甲基炔酮肟醚與烯醚衍生物進(jìn)行反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)多樣化的4-烷氧基烯基異噁唑。該方法原料易得、反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣、官能團(tuán)兼容性好，為具有潛在生物和藥理活性的異噁唑衍生物的高效合成提供重要的技術(shù)支持。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種合成4-烷氧基烯基異噁唑衍生物的方法，包括以下步驟：

在溶劑中，將O-甲基炔酮肟醚、烷基烯醚衍生物在鈀催化劑、銨鹽、氧化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，后續(xù)處理，得到4-烷氧基烯基異噁唑衍生物。

所述烯醚化合物結(jié)構(gòu)為R-O-CH＝CH₂，R為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯烴基；所述取代的烷基是指烷基上的氫被羥基、鹵素取代；