[發明專利]一類苯并二氮?衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202110389425.6
• 申請日: 2021-04-12
• 公開（公告）號: CN113087713B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 蘇瑞斌;何新華;俞綱;馮燕;王娜;馬玉杰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5517;A61P39/02;A61P25/08;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓

本發明公開了式(I)所示的苯并二氮衍生物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物及溶劑合物，及其制備方法，和在制備GABAA受體激動劑的解毒劑、麻醉后的促醒劑、抗癲癇藥物、抗老年癡呆藥物、乙醇中毒解毒劑、治療原因不明導致神志喪失促醒劑的藥物中的用途。

在先申請的引用

本申請要求于2021年3月29日向中國國家知識產權局提交的申請號為202110330261.X，發明名稱為“一類苯并二氮衍生物及其制備方法和用途”的優先權，其內容以引用的方式全部并入本文。

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體涉及一類苯并二氮衍生物，及其作為苯二氮類藥物過量的解毒劑、麻醉后的促醒劑、原因不明導致喪失神志的診斷劑等的藥物用途。

背景技術

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經系統中最主要的抑制性神經遞質，在大腦和脊髓中分布廣泛。GABA主要通過與GABA受體結合產生生物學信號發揮作用，其受體包括兩類:一類是A型(GABAa)和C型(GABAc)親離子受體；另一類是B型G蛋白偶聯代謝性受體(GABAb)。苯二氮類藥物(BZDs)通過與GABAa受體上特定的BZD受體結合位點結合，使位于細胞膜上的氯離子通道開放，使氯離子內流入細胞，突觸后膜超極化，從而產生中樞神經抑制作用。

苯二氮類藥物是人類社會中應用最廣泛的藥物之一。它們通常用于多種疾病，包括焦慮癥、壓力、失眠、癲癇、肌肉痙攣和酒精戒斷；除此之外，BDZs也用于全身麻醉和自覺鎮靜的患者。

苯二氮類藥物也是偶然和故意使用過量的常見藥物。在17歲以上的患者中，苯二氮類藥物作為單一藥物和與其他藥物聯合使用，所報告的毒性暴露數量最高。盡管僅僅攝入苯二氮類藥物似乎導致相對較少的死亡，但混合過量導致的發病率和死亡率增加。

目前用于治療BDZs使用過量的藥物，包括有納洛酮、甲基黃嘌呤、膽堿能藥物。但競爭性的苯二氮拮抗劑很少。

氟馬西尼(Flumazenil,FMZ)是GABA_A受體拮抗劑，它通過特異性結合中樞神經系統苯二氮受體，競爭性阻斷苯二氮對GABA能信號系統的抑制性。臨床上常作為BDZs的特異性競爭拮抗劑使用。然而，氟馬西尼代謝快，體內半衰期短、生物利用度低以及溶解度差等缺點，導致目前其臨床上只有注射劑劑型。而注射劑型存在患者依從性差、毒副作用大、生產成本高等缺點，限制了氟馬西尼的應用，不利于氟馬西尼臨床新適應癥的開發與發展。

發明內容

根據本發明的一個方面，本發明提供式(I)所示的苯并二氮衍生物，其對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其混合物，以及其藥學上可接受的鹽、結晶水合物及溶劑合物，