[發明專利]鋅-二甲基吡啶胺在制備診斷血栓性疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110382208.4
• 申請日: 2021-04-09
• 公開（公告）號: CN112891565A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 周治國;趙碩;程思杰;余雅珺
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08;A61K49/10;A61K49/18
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

本發明公開了鋅?二甲基吡啶胺在制備診斷血栓性疾病藥物中的應用，血栓性疾病包括但不限于動脈栓塞和血栓性動脈瘤，藥物以鋅?二甲基吡啶胺(ZnDPA)為靶向基團修飾磁共振造影劑得到，對磷脂絲酰胺酸外翻的血小板具有良好的靶向性，馳豫率高，儲存環境要求不高，穩定性好，生物毒性低。本發明中磁共振靶向造影劑使用量低，注射前后血栓部位對比性強，可以實現體外和活體層次的血栓靶向磁共振成像，適用于動脈栓塞和血栓性動脈瘤等疾病診斷。

技術領域

本發明屬于醫學影像技術領域，具體涉及鋅-二甲基吡啶胺在制備診斷血栓性疾病藥物中的應用。

背景技術

磁共振成像技術作為當今臨床醫學診斷領域的重要手段之一，具有無電離輻射、無創檢查的優點，可以提供高分辨率和高對比度的組織成像，成像技術操作簡單，能夠保持所檢測物體的自然形態，在臨床成像領域應用廣泛。根據血小板聚集的機制，血小板會在血凝塊形成之前被激活，位于膜內的磷脂酰絲氨酸會在血小板活化早期和細胞凋亡早期暴露在膜表面，同時在凝結過程中向血液凝結因子提供活性表面進一步加速血栓形成，因此磷脂酰絲氨酸可以用作識別激活的血小板的信號。

鋅-二甲基吡啶胺(ZnDPA)以兩個Zn²⁺為中心的有機結構作為血栓靶向的靶向基團，對含有磷脂絲酰胺酸外翻的血小板具有良好特異性結合能力，通過在磁共振造影劑表面修飾上ZnDPA靶向基團，可以極大增強血栓部位的磁共振信號，從而增強血栓部位與其他組織的磁共振信號對比度，得到注射造影劑前后具有強烈反差的磁共振圖，可用于血栓以及其他血栓性動脈疾病的磁共振血管造影領域。

發明內容

本發明的主要目的在于，提供鋅-二甲基吡啶胺在制備診斷血栓性疾病藥物中的應用。

所述血栓性疾病包括但不限于動脈栓塞和血栓性動脈瘤。

所述藥物為磁共振靶向造影劑，以ZnDPA為靶向基團修飾磁共振造影劑得到。

所述磁共振造影劑包括但不限于鐵酸鹽納米粒子(Zn_0.4Co_0.6Fe₂O₄@Zn_0.4Mn_0.6Fe₂O₄)、Gd和二乙基三胺五乙酸(DTPA)的螯合物(Gd-DTPA)、Gd和1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的螯合物(Gd-DOTA)。

一些實施例中，所述磁共振靶向造影劑為ZnDPA功能化鐵酸鹽納米粒子，其制備方法為：取5mg Zn_0.4Co_0.6Fe₂O₄@Zn_0.4Mn_0.6Fe₂O₄、3.5mg二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG₂₀₀₀)、1mg二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-N-羥基丁二酰亞胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG₂₀₀₀-NHS)、1mg ZnDPA和3mL氯仿混合均勻，混合溶液超聲5min，加5mL二次水(經兩次過濾的超純水)超聲5min，邊超聲邊振蕩，旋蒸去氯仿后過110nm水系濾膜兩次，在30kDa和2000r/min超濾離心5min的條件下重復處理6次，得到。

與現有技術相比，本發明的有益效果在于：

(1)與目前臨床上使用的非靶向Gd基磁共振造影劑相比，本發明以ZnDPA為靶向配體修飾磁共振造影劑，所得靶向造影劑對磷脂絲酰胺酸外翻的血小板具有良好的靶向性，馳豫率為非靶向Gd基磁共振造影劑的幾百倍，而且儲存環境要求不高，穩定性好，生物毒性低，可用于動脈栓塞和血栓性動脈瘤等疾病診斷。

(2)本發明中ZnDPA功能化磁共振靶向造影劑的使用量低，注射造影劑前后血栓部位對比性強，可以實現體外和活體層次的血栓靶向磁共振成像，為臨床上診斷血栓類疾病提供技術支撐。