[發明專利]原位載藥水凝膠及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110351993.7
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113171463B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 冷鴻飛;徐小雨;陶秀梅
• 申請（專利權）人: 北京諾康達醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/18;A61K47/34;A61K47/36;C08J3/075;C08L71/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 陳征

本發明涉及一種原位載藥水凝膠及其制備方法與應用。多臂聚乙二醇衍生物復合物的制備方法，包括將多臂聚乙二醇衍生物溶液預凍，然后依次進行三階段的干燥。原位載藥水凝膠包括多臂聚乙二醇衍生物復合物，磷酸鹽緩沖溶液，緩沖鹽溶液和藥物。本發明原位載藥水凝膠可用于組織創面封閉、修復、填充或治療。

技術領域

本發明涉及一種原位載藥水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術

原位可降解水凝膠作為一種多尺度發展的材料，富含大量水分，生物相容性良好，其安全和性能可控，且可注射原位水凝膠在手術過程中易操作，因此在疾病的治療中有廣闊的研究前景。

PEG多樣化修飾的水凝膠技術可應用在組織工程方面，特別是組織密封劑方面，有助于預防組織滲液、可制備針對眼科、神經外科、脊柱外科等不同臨床降解周期需求的密封劑。基于PEG衍生物開發的水凝膠產品具有生物相容性好，無毒、無刺激，臨床應用中術后無需再移除，產品會隨著患者的康復逐漸降解并通過腎臟代謝等優點。目前該類產品中已有多種上市品，如ReSureSealant和OcuSeal Liquid Ocular Bandage等用于角膜切口封閉、結膜和鞏膜手術傷口的封閉劑。

發明內容

發明人發現，多臂聚乙二醇衍生物作為水凝膠基材時其穩定性隨著時間的延長而下降，從而延長了水凝膠的成膠時間，不能滿足快速固化的需要。針對該技術問題，發明人通過大量實驗研究發現，對多臂聚乙二醇衍生物進行預處理，可以提高其穩定性，能夠避免延長水凝膠的成膠時間，滿足快速固化的需要。

具體而言，本發明提供一種多臂聚乙二醇衍生物復合物的制備方法，包括：

將多臂聚乙二醇衍生物溶解于叔丁醇中，制成多臂聚乙二醇衍生物溶液；

向所述多臂聚乙二醇衍生物溶液中加入末端帶氨基(-NH₂)的化合物，混合均勻，制成混合物料；于-45℃至-35℃預凍；

然后依次于-15℃至-5℃進行第一干燥，干燥至叔丁醇含量10wt％-15wt％，含水量0.5wt％-1wt％；于10℃-15℃進行第二干燥，干燥至叔丁醇含量2wt％-5wt％，含水量≤0.2wt％-0.5wt％；于25℃-30℃進行第三干燥，干燥至叔丁醇含量≤0.1wt％，含水量≤0.1wt％。

研究發現，對多臂聚乙二醇衍生物進行如上預處理，可以顯著提高其穩定性，能夠避免水凝膠成膠時間的延長，滿足快速固化的需要。

在一些實施例中，所述多臂聚乙二醇衍生物選自含有琥珀酰亞胺碳酸酯基、琥珀酰亞胺乙酸酯基、琥珀酰亞胺丙酸酯基、琥珀酰亞胺琥珀酸酯基、琥珀酰亞胺戊二酸酯基、琥珀酰亞胺葵二酸酯基的多臂聚乙二醇衍生物。

在一些實施例中，所述多臂包括四臂、六臂、八臂。

在一些實施例中，所述多臂聚乙二醇衍生物的數均分子量為10K-40K(即10000-40000)。

本文中，數均分子量10K意思是10000。

在一些實施例中，所述多臂聚乙二醇衍生物選自四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯(10k)、四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺琥珀酸酯(20k)、四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺戊二酸酯(20k)、八臂聚乙二醇琥珀酰亞胺戊二酸酯(20k)、八臂聚乙二醇琥珀酰亞胺戊二酸酯(40k)。

在一些實施例中，將多臂聚乙二醇衍生物溶解于30-40℃(例如35℃)叔丁醇中，制成多臂聚乙二醇衍生物溶液。

在一些實施例中，以g/ml計，所述多臂聚乙二醇衍生物溶液中，多臂聚乙二醇衍生物與叔丁醇的重量體積比為1:(2-4)。研究發現，在該濃度范圍內既可以保證有效的穩定性，又保證較快的溶解速度。

在一些實施例中，以g/ml計，所述混合物料中，所述多臂聚乙二醇衍生物與所述末端帶氨基的化合物的重量比為1:(0.01-0.06)。