[發明專利]甾體化合物17位側鏈保護方法及應用

在審

• 申請號: 202110350073.3
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN115141246A
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 陳偉;任楠
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J21/00
• 分類號: C07J21/00;C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種甾體化合物17位側鏈保護方法及應用，涉及化學合成技術領域。甾體化合物17位側鏈保護方法，包括溴代反應、還原反應、17位側鏈保護反應，在反應中直接將11位羥基轉化成11?甲酸酯，在后續側鏈保護的反應中，11?甲酸酯不參加反應，解決了現有技術中由于11位羥基反應造成副產物生成的問題，17位側鏈保護產物無需采用柱層析等方法進行后處理，采用常規方法處理即可，得到的產物收率高、純度高，提高了生產適用性。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其是涉及一種甾體化合物17位側鏈保護方法及應用。

背景技術

甾體激素類藥物(steroid hormone drugs)，是指分子結構中含有甾體結構的激素類藥物，臨床應用較廣，主要包括腎上腺皮質激素和性激素兩大類。其中腎上腺皮質激素具有抗炎、抗過敏、抑制免疫、增強應激反應、抗內毒素和抗休克等多種藥理作用，臨床上可用于治療許多病癥，是臨床上不可缺少的一類重要藥物。藥理研究表明，甾體類激素藥物的藥效與C17側鏈密切相關，當甾體需要與強堿反應時，對17位側鏈的保護是十分必要的。

目前文獻中公開的甾體化合物17位側鏈保護方法，均為11位為羥基的甾體分子與甲醛溶液或多聚甲醛在濃鹽酸作用下反應，反應方程式如下：

但在實際操作及相關文獻中，會發現17位側鏈保護得到的產物并不唯一，主產物與副產物的比例約為5:1。實際反應如下：

為了解決上述副產物的問題，文獻報道了如下幾種方法：

(1)柱層析：當投料量較小時，可采用柱層析的方法，只收集主產物，但此法不適合工業生產。

(2)US 8163724 B2報道通過增大濃鹽酸及甲醛的投料量(底物氫化可的松、甲醛、鹽酸三者摩爾比＝1:77.2:70.6)，使之全部生成雙保護產物，在后續的脫保護反應中，兩處保護可同時脫除。此方法的缺點為，濃鹽酸及甲醛用量較大。

目前已公開方法得到17位側鏈保護的化合物的方法均不理想。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種甾體化合物17位側鏈保護方法及其在制備可的伐唑中間體中的應用，以期至少部分地解決上述技術問題中的至少之一。

作為本發明的第一個方面，本發明提供了一種甾體化合物17位側鏈保護方法，包括如下步驟：

(b)溴代反應：化合物Ⅱ在酸性催化劑作用下，與溴化試劑和甲酰化試劑反應，得到化合物Ⅲ；

(c)還原反應：化合物Ⅲ與氫供體、偶氮類自由基引發劑和任選的堿試劑反應，得到化合物Ⅳ；

(d)17位側鏈保護反應：化合物Ⅳ與甲醛或多聚甲醛反應，得到化合物Ⅴ；

其中，化合物II、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ及化合物Ⅴ結構式中所示的R₁、R₂彼此獨立地選擇，且：

R₁＝H、α-鹵素、α-CH₃或CH₂；

R₂＝H或CH₃；

為單鍵或雙鍵。

進一步的，包括如下步驟：

(a)水解反應：化合物Ⅰ在堿性條件下反應，得到化合物Ⅱ；

(b)溴代反應：化合物Ⅱ在酸性催化劑作用下，與溴化試劑和甲酰化試劑反應，得到化合物Ⅲ；