[發(fā)明專利]USP16抑制劑在制備治療或預防前列腺癌的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110348586.0
• 申請日: 2021-03-31
• 公開（公告）號: CN113304266A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 施國偉;葛健超;余皖東
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市第五人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7088;A61K31/713;A61K31/4166;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 上海容慧專利代理事務所(普通合伙) 31287
• 代理人: 于曉菁

本發(fā)明屬于前列腺癌預防和治療技術(shù)領(lǐng)域，公開了USP16抑制劑及其在制備治療前列腺癌的藥物中的應用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)USP16通過穩(wěn)定c?Myc促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，在翻譯后水平上，敲除USP16顯著降低了c?Myc的豐度，證實了USP16作為一種新型c?Myc去泛素化酶，使其成為原發(fā)性前列腺癌和CRPC的有效治療靶點。同時，提供了一個或多個siRNA、miRNA、shRNA作為USP16抑制劑，并提供了將USP16抑制劑制備為預防或治療前列腺癌的藥物及藥物組合物。證實了USP16作為一種新型c?Myc去泛素化酶，使其成為原發(fā)性前列腺癌和CRPC的有效治療靶點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于前列腺癌治療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及USP16抑制劑在制備治療前列腺癌的藥物中的應用。

背景技術(shù)

前列腺癌是世界范圍內(nèi)男性死亡的主要原因之一。由于雄激素受體(AR)在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，大多數(shù)原發(fā)性前列腺癌患者均接受雄激素剝奪治療(ADT)作為一線治療。雖然ADT對前列腺癌的早期治療效果較好，但在18-24個月內(nèi)，多數(shù)患者都會復發(fā)為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，這被認為是前列腺癌的晚期階段，幾乎無法治愈。目前CRPC的一線治療有恩雜魯胺，多西他賽等，但多西他賽化療會導致嚴重的不良反應，影響患者的生活質(zhì)量。因此，前列腺癌迫切需要新的治療策略。

原癌基因MYC是一種強力的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控至少15％的全基因組的轉(zhuǎn)錄及一系列生物過程，包括細胞增殖、代謝、蛋白翻譯和細胞周期進程。此外，MYC被認為是CRPC的關(guān)鍵驅(qū)動因素之一。c-Myc在大多數(shù)CRPC中表達上調(diào)，其表達與不良預后相關(guān)。據(jù)報道，小鼠MYC水平的降低有益于延長壽命。但由于c-Myc的結(jié)構(gòu)和亞細胞定位，針對c-Myc的有效治療方法很少。作為轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc缺乏酶活性，很難被小分子靶向。此外，c-Myc主要位于細胞核中，這使得基于單克隆抗體的治療不切實際。為了克服這一局限性，通過抑制c-Myc的上游從而抑制c-Myc表達是一種具有可觀前景的治療方案。

人類USP16基因位于21號染色體上，并在DS中為三體型。USP16基因包含具有相同起始密碼子、終止密碼子和翻譯框架的3個mRNA轉(zhuǎn)錄本。USP16首先被鑒定為一種組蛋白H2A特異性去泛素化酶，其調(diào)節(jié)人細胞中的細胞周期進程和基因表達，這種去泛素化酶能將泛素蛋白從DNA相關(guān)性組蛋白H2A的第119號位上的賴氨酸殘基H2A-K119上分解下來，并上調(diào)Ink4a基因座的轉(zhuǎn)錄。為了應對DNA損傷，USP16會HERC2依賴性的上調(diào)。此外，USP16可以調(diào)節(jié)胚胎干細胞基因表達和造血干細胞功能。最近研究報道，USP16的下調(diào)會促使肝細胞癌細胞的生長。但是，對于USP16的表達是否參與前列腺癌細胞的生長并未有任何報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為前列腺癌的診斷和治療提供新治療手段及治療藥物，具體提供了USP16抑制劑及其在制備治療或預防前列腺癌的藥物中的應用。我們選擇了USP16，發(fā)現(xiàn)USP16通過穩(wěn)定c-Myc促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，在翻譯后水平上，敲除USP16顯著降低了c-Myc的豐度，證實了USP16作為一種新型c-Myc去泛素化酶，使其成為原發(fā)性前列腺癌和CRPC的有效治療靶點。

本發(fā)明第一方面提供了USP16抑制劑在制備治療或預防前列腺癌的藥物中的應用，其特征在于，所述抑制劑為抑制或降低USP16基因轉(zhuǎn)錄或翻譯的物質(zhì)，或能抑制USP16蛋白正常生物學功能的物質(zhì)。

在某些實施例中，所述USP16抑制劑選自siRNA、miRNA、shRNA中的一種或多種。

在某些實施例中，所述siRNA的序列如SEQ ID NO:1所示或SEQ ID NO:2所示。

在某些實施例中，所述shRNA的正義鏈序列如SEQ ID NO:3所示，所述shRNA的反義鏈序列如SEQ ID NO:4所示。

在某些實施例中，所述前列腺癌為激素敏感型前列腺癌或去勢抵抗型前列腺癌。