[發明專利]一種多肽化合物及其應用

有效

• 申請號: 202110343062.2
• 申請日: 2021-03-30
• 公開（公告）號: CN113072617B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 孟廣鵬;付曉平;李四軍;馬浩宇;張銀;劉爽;徐苗;高劍;李元波
• 申請（專利權）人: 成都諾和晟泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K5/117;A61K38/08;A61K38/07;A61P5/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 夏菁

本發明提供了一種多肽化合物，具有式Ⅰ所示結構，或其立體異構體、混合物、藥學上可接受的鹽。實驗結果表明，本發明提供的多肽化合物能夠有效地對GHSR?1a表現出較高的激動活性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種多肽化合物及其應用。

背景技術

生長激素釋放肽(ghrelin)是生長激素促分泌素受體(growth?hormonesecretagogue?receptor，GHSR)的內源性配體。ghrelin是Kojima等在小鼠和人胃內分泌細胞及下丘腦弓狀核中發現的，是目前為止發現的唯一的GHSR天然配體，它含有28個氨基酸殘基，分子量為3.3kDa。人和大鼠的ghrelin前體蛋白由117個氨基酸組成，N端前23肽呈現分泌信號肽的特征；ghrelin的N端前4個氨基酸片段為其最小的活性中心，C末端的P-R結構(脯氨酸－精氨酸)為其識別部位。人和大鼠的ghrelin只有2個氨基酸殘基不同，編碼基因序列有82.9％的同源性。ghrelin在體內有兩種分泌形式：一種是ghrelin的N端第3位絲氨酸發生了辛酰基化，另一種是該部位沒有發生辛酰基化。ghrelin的N端第3位絲氨酸是其發揮生物學功能的實質部位。最初的研究認為去辛酰基化ghrelin(des-acyl?ghrelin)不具備生物學活性，而最新研究發現，去辛酰基化和辛酰基化的ghrelin均能夠促進脊索神經上皮的增殖；去辛酰基化ghrelin具有內分泌功能，能促進細胞增殖，具有抗凋亡作用。

GHSR是一種孤核的G蛋白耦聯受體，除主要存在于嚙齒動物和人的垂體、胃部外，還廣泛分布于外周組織、腦、腸、腎臟、胰臟、心臟、脂肪組織等。GHSR分布的廣泛性對ghrelin及其受體的多種生物學功能起重要作用。GHSR結構編碼基因組在不同物種中高度保守，其氨基酸排列順序與胃動素基因相關肽的G蛋白偶聯蛋白受體有52％同源性。GHSR按不同的外顯子編碼分為1a型和1b型，其中GHSR-1a是ghrelin的功能性受體，該受體與ghrelin結合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C(PKC)等發揮生物學效應。而非功能性受體GHSR-1b無生物學活性。

生長激素(growth?hormone，GH)在垂體的脈沖式釋放主要受下丘腦的生長激素釋放激素(growth?hormone?releasing?hormone，GHRH)、生長抑素(Somatostatin，SS)和ghrelin三個因子調節。對GH的分泌，GHRH起促進作用，SS起抑制作用，ghrelin可與GHRH協同起到促進作用，三者在下丘腦形成局部神經內分泌調節反饋環。在調節GH分泌的系統中，GHRH與其受體結合，增加細胞內環磷酸腺苷的水平；ghrelin與其受體結合，K⁺通道的去極化和抑制，引起細胞內IP3濃度升高，細胞內的Ca²⁺濃度升高，最終刺激GH的分泌。GH從垂體促生長激素細胞的釋放也可受到生長激素釋放多肽(GHRP)的控制。已經發現有一種六肽，H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-CONH₂(GHRP-6)在包括人的幾種物種中以劑量依賴性方式調節促生長激素細胞中釋放生長激素(Bowers?et.al.,Endocrinology?1984,114,1537-1545)。通過對GHRP-6的結構進行分析，研究人員又發現了一些GHRP類似物。

該類多肽以及類肽等化合物可以與GHSR-1a結合，產生激動活性，引起信號轉導，從而調節GH的分泌，但在臨床開發上均具有一定的局限性。因此，開發具有活性高、劑量小以及低毒副作用的結構是GHSR-1a受體激動劑的研究目標。

在保留或提高多肽的生理活性的同時，改善多肽的穩定性，是行之有效的藥物開發策略之一。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種多肽化合物及其應用，制備的多肽化合物作為GHSR-1a受體激動劑具有較高的活性。

為達到上述目的，本發明提供了一種多肽化合物，具有式Ⅰ所示結構，或其立體異構體、混合物、藥學上可接受的鹽：