[發明專利]一種穩定同位素標記的氯丙那林的制備方法

在審

• 申請號: 202110333425.4
• 申請日: 2021-03-29
• 公開（公告）號: CN113149851A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 張磊;韓世磊
• 申請（專利權）人: 阿爾塔（天津）標準物質研究院有限公司;天津阿爾塔科技有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C215/30;C07C213/00;C07C231/12;C07C233/90;C07C221/00;C07C225/16;C07B59/00
• 代理公司: 天津企興智財知識產權代理有限公司 12226
• 代理人: 李彥彥

本發明涉及一種穩定同位素標記的氯丙那林的制備方法，以2?溴?2'?氯苯乙酮為起始原料，經改進的蓋布瑞爾(Gabriel)合成(起始原料與胺基化試劑二甲酰基氨基鈉發生親核取代反應)、水解、還原、還原胺化共計四步反應合成同位素標記的氯丙那林。本發明所述的制備方法通過四步常規化學反應，工藝設計合理，原料價格便宜，實驗過程可控，操作簡便，可方便的合成所需要的各種標記化合物，如D標記、¹³C標記或者D/¹³C雙標記化合物，制備得到的目標產物純度高，達到98％以上，總收率達到66％以上，終產物同位素豐度可達到98％以上，沒有同位素豐度稀釋現象，重現性和穩定性更高，所得的目標化合物可為準確定量檢測氯丙那林的痕量殘留提供標準試劑。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，尤其是涉及一種穩定同位素標記的氯丙那林的制備方法。

背景技術

氯丙那林是一種新型的β2受體激動劑，除可用于支氣管炎和喘息性支氣管炎的治療外，還被用作飼料添加劑以增加瘦肉組織的比率，其殘留物會在動物體內積累。目前，對于氯丙那林的含量檢測，主要采用傳統的液質、氣質聯用方法以及其他一些快速檢測方法。這些傳統的液相、氣相色譜-質譜聯用法受基質效應影響很大，特別是氯丙那林的檢測樣本多為肉類、尿液等，這些樣本基質組成復雜、難于處理，另外，不科學的前處理方法也容易使檢測結果產生較大偏差，因此，使用傳統檢測手段的局限性較大。同位素稀釋質譜法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用穩定性同位素標記化合物作為內標試劑，很好地結合了色譜的分離能力和質譜的定性能力，通過檢測相應質量數的離子的比值與標準的比值比較可達到準確定量的目的，同時有效消除樣品前處理過程中引起的基質效應和回收率差異，提高了檢測準確度。因此該方法是一種準確度和精度高的分析方法。穩定同位素標記試劑作為內標試劑應用于同位素稀釋質譜法時，一般要求有至少3個質量數的差異。在國內，該方法所使用的同位素標記的氯丙那林完全依賴于進口產品，價格、貨期等因素嚴重制約了IDMS技術在我國相關檢測領域的應用。

對于天然豐度及穩定同位素標記的氯丙那林的合成，國內外均有報道。文獻(KOSHINAKA，Yakugaku Zasshi Journal of the Pharmaceutical Society of Japan,1978) 中以α-醛基鄰氯苯乙酮為原料，經異丙胺胺化再還原得到氯丙那林但其分離純化困難，收率較低。中國專利(CN108911995A)中對穩定同位素標記的氯丙那林的合成進行了報道，另外文獻(白少飛，精細化工，2020)中以氘代丙酮為原料經過5步反應合成氘代異丙胺，進而再經過3步化學反應合成不同標記位點的氯丙那林-D6。上述合成方法均涉及到合成過程中的中間體難分離純化，胺化過程中副產物較多，合成步驟長，整體收率較低，合成成本高昂，不適應大批量制備等問題，均無法從根本上解決制約我國檢測領域依賴進口產品的現狀。

本發明設計了一條收率高、操作簡便、同位素豐度高的合成路線，以廉價的2-溴-2'- 氯苯乙酮和同位素標記的丙酮為原料，合成路線短，總收率高，達到66％以上，成本低，合成所得的目標化合物可為準確定量檢測氯丙那林的痕量殘留提供標準試劑。

發明內容

有鑒于此，本發明旨在克服上述現有技術中存在的缺陷，提供一種高效穩定的同位素標記的氯丙那林的制備方法，該方法2-溴-2'-氯苯乙酮為起始原料，經與胺基化試劑二甲酰基氨基鈉發生親核取代反應、水解、還原、與同位素標記的丙酮還原胺化合成得到穩定同位素標記的氯丙那林。

為達到上述目的，本發明的技術方案是這樣實現的：

一種穩定同位素標記的氯丙那林的制備方法，包括以下步驟：

(1)以化合物I為原料，在有機溶劑中，與胺基化試劑二甲酰基氨基鈉發生親核取代反應，生成中間體化合物II；

(2)將中間體化合物II在酸性條件下，經水解反應合成中間體III；