[發明專利]一種納入分子分型和免疫評分的子宮內膜癌預后評價系統

有效

• 申請號: 202110329820.5
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN113046438B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 陳杰;宗麗菊;盧朝輝;于雙妮;向陽;曹冬焱;楊雋鈞;李霽;李媛;毛歆歆;李冬梅;周娜
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 北京慧尚知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11743
• 代理人: 鮑曉芳

本發明一種基于分子分型、免疫評分和病理形態學診斷的子宮內膜癌預后評價系統(MIP評分)，用于判斷子宮內膜癌的預后。通過測序判斷POLE突變狀態和免疫組化方法檢測4中錯配修復蛋白及p53確定分子分型；免疫組化的方法檢測腫瘤間質免疫細胞中VISTA的表達，進行免疫評分。通過鏡下觀察病理形態學判斷腫瘤的組織學級別及淋巴脈管間隙浸潤(LVSI)。分別賦予復發風險分值。該預后評價系統可以有效區分子宮內膜癌的復發和死亡風險。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其是涉及子宮內膜癌預后。

背景技術

子宮內膜癌是較常見的婦科惡性腫瘤，在我國其發病率約為60/10萬，死亡率約為20/10萬，發病率呈上升趨勢。2015年中國新發病例6萬余例，死亡病例2萬余例。子宮內膜癌最常見的治療方法是以手術為主，根據術后病理報告，有高危因素者聯合術后近距離腔內放療或盆腔外放療或化療等輔助治療。病理診斷是術后輔助治療的主要依據。2014版《WHO女性生殖器官腫瘤組織學分類》中將內膜癌分為了九大類，即子宮內膜樣癌、漿液性癌、黏液性癌、透明細胞癌、神經內分泌癌、混合性癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等。各種病理類型預后不一，其中子宮內膜樣癌預后較好，非內膜樣癌的預后較差。目前在臨床中的應用最為廣泛的是歐洲腫瘤內科學會的ESMO風險分層標準^[1]，該標準主要納入了FIGO分期、組織學類型、腫瘤分化程度、肌層浸潤深度及淋巴脈管間隙浸潤(LVSI)，根據高危因素將內膜癌劃分為低危、中危、高中危、高危組。具體風險分層如下：

2013年，美國癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)基于全基因組分析提出了子宮內膜癌的分子分型，該分型將子宮內膜癌分成4種類型：DNA多聚酶E(polymerase E，POLE)超突變型、微衛星不穩定型(microsatellite instability，MSI)、低拷貝數型/微衛星穩定型和高拷貝數型。不同分子類型患者的預后不同，其中POLE超突變型預后最好，高拷貝數型預后最差。該分子分型對于子宮內膜癌的診斷及治療有重要的意義^[2]。國外的學者提出了一種簡便、經濟的前瞻性分子分類工具來代替高通量測序，該方法通過POLE的核酸外切酶結構域突變(exonuclease domain mutations，EDM)測序方法來確定POLE突變型，然后通過免疫組化法檢測錯配修復蛋白表達來確定錯配修復缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的類型，最后根據p53免疫組化結果將其他病例分為p53突變型和p53野生型^[3]。該方法最終分為POLE突變型、dMMR型、p53突變型及無特定分子特征型(NSMP,non-specific molecularprofile)。替代分子分型的檢測流程見圖1。這種模型已經被多個團隊驗證，對于指導子宮內膜癌分子分型、危險分級和指導治療具有重要的意義^[4]。

ESMO風險分層標準的制定是以病理診斷為基礎的。然而，由于使用不同病理標準、對相同病理診斷標準解讀不同、腫瘤形態學模糊不清導致難以分類，10％～20％的子宮內膜癌病理存在分歧；在高級別腫瘤中，高達26％～37％的比例組織形態學上很難區分其病理類型，病理診斷不一致^[5,6]。一項研究中，3名婦科腫瘤病理醫師分別對56例高級別子宮內膜樣癌進行組織學鑒別，診斷結果的不一致率高達62.5％。這種以形態學病理診斷為基礎的ESMO風險分層影響了子宮內膜癌患者治療策略的選擇，導致部分內膜癌患者的過度治療或治療不足。因此，目前有必要建立一種客觀的、重復性更高的、對判斷預后和指導治療更精準的分類方法。

TCGA子宮內膜癌分子分型基于高通量深度測序提出的，高通量測序經濟成本高、耗時較長會限制了分子分型在臨床中的應用。后來學者提出的TCGA的替代分型方案雖然被多個團隊證明有效，然而TCGA分型和替代分型都并不能有效區分占60％–70％的dMMR型和NSMP的預后。該分子分型中并未納入常規的病理參數，也沒有納入腫瘤微環境中的免疫相關分子。綜上，有必要建立一種納入分子分型、形態學病理診斷及腫瘤微環境中免疫分子的綜合預后評分系統，同時這個預后評分系統必須具備客觀、臨床可行和重復性高的特點。