[發(fā)明專利]一種基于動力學拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110326054.7
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN113087691B
• 公開（公告）日: 2023-08-29
• 發(fā)明（設計）人: 周強輝;花昱;劉澤水
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D311/78
• 分類號: C07D311/78;C07D311/80;C07D491/052;C07D409/04;C07D333/16;C07D307/79;C07D407/04;C07D295/096;C07B53/00;C07B57/00;C07C29/88;C07C29/92;C07C33/46
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 李煒

本發(fā)明公開了一種基于動力學拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物的方法。該方法以簡單的芳基碘化物和消旋的芳基叔醇為起始原料，在鈀催化劑、膦配體、手性降冰片烯衍生物以及堿的作用下，在50?130℃下于有機溶劑中攪拌反應，即可得到手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物。該方法具有原料廉價易得，制備過程簡單，動力學拆分效果好，選擇性因子高，對映選擇性優(yōu)異，底物適用范圍廣等優(yōu)點。本發(fā)明方法對消旋的叔醇底物進行動力學拆分后能以優(yōu)秀的收率和對映選擇性得到手性苯并吡喃產(chǎn)物和回收手性叔醇原料，選擇性因子高達544，是現(xiàn)有不對稱催化策略的重要補充，具有較高的應用價值。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成領域，涉及一種基于動力學拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物的方法。

背景技術

手性芳基叔醇是一類非常重要的結構單元，廣泛存在于藥物分子中。如非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥鹽酸曲馬多((-)-tramadol?hydrochloride)，抗真菌劑艾氟康唑(efinaconazole)、伏立康唑(voriconazole)，抗組胺藥富馬酸氯馬斯汀(clemastinefumarate)，抗艾滋病藥依法韋侖(efavirenz)和強鎮(zhèn)痛藥阿法羅定(alphaprodine)等。因此，探索該類結構單元的高效不對稱合成方法具有十分重要的意義。

動力學拆分是獲取手性醇化合物最有效、最實用的方法之一。迄今為止，已經(jīng)有很多方法實現(xiàn)了仲醇化合物的動力學拆分，然而對于難度更大的叔醇化合物的高效動力學拆分的研究則相對較少，主要原因是叔醇化合物由于其空間位阻較大導致其反應活性較低；另外，要精準識別醇羥基所在碳上的三個非氫取代基也是非常困難的。目前已實現(xiàn)的叔醇化合物的動力學拆分方法包括路易斯堿催化的酰化反應([1]J.Org.Chem.2001,66,5522；[2]Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1731；[3]Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,3200；[4]Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,16572；[5]Org.Lett.2021,23,1169)，布朗斯特酸催化的(轉(zhuǎn))縮醛化、轉(zhuǎn)酯化、縮合反應([6]J.Am.Chem.Soc.2015,137,1778；[7]Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,10315；[8]Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,2333；[9]Adv.Synth.Catal.2021,363,200)，過渡金屬催化的逆烯丙基化、羧基化、硅基化、環(huán)加成反應等([10]Org.Lett.2008,10,1191；[11]Chem.Commun.2018,54,6064；[12]Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,1970；[13]Angew.Chem.Int.Ed.2021,doi:10.1002/anie.202016286)。盡管叔醇的動力學拆分已經(jīng)取得了一定的發(fā)展，但在動力學拆分效率、底物普適性等方面仍有很大的改進空間。因此發(fā)展更加高效的利用簡單易得的拆分試劑實現(xiàn)叔醇動力學拆分的新方法，具有非常重要的研究意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明提供一種基于動力學拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物的方法。該方法具有原料廉價易得，制備過程簡單，動力學拆分效果好，選擇性因子高，對映選擇性優(yōu)異，底物適用范圍廣等優(yōu)點。

本發(fā)明提供的技術方案具體如下：

一種基于動力學拆分策略合成手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物的方法，包括以下步驟：

在保護氣體氛圍下，以消旋的芳基叔醇A和芳基碘化物B為起始原料，在鈀催化劑C、膦配體D、手性降冰片烯衍生物E和堿F的作用下，于有機溶劑G中攪拌反應完全，反應結束后分離反應物即可得到手性芳基叔醇和苯并吡喃類化合物；

反應方程式如下：