[發(fā)明專利]TET1基因突變在預測結(jié)腸癌患者對免疫檢查點抑制劑療法敏感性中的應用

在審

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• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN113061656A
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發(fā)明（設計）人: 王曉璇;胡香靜;宋超;李詩濛;任用
• 申請（專利權(quán)）人: 南京先聲醫(yī)學檢驗有限公司;江蘇先聲診斷技術(shù)有限公司;南京先聲診斷技術(shù)有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供TET1基因突變在預測結(jié)腸癌患者對免疫檢查點抑制劑(Immunecheckpoint inhibitor,ICI)的療法敏感性中的應用，以及在預測結(jié)腸患者腫瘤突變負荷程度中的應用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及臨床分子診斷學領(lǐng)域，具體涉及TET1基因突變在預測ICI療法敏感性中的應用。

背景技術(shù)

近年來，基于PD-1/PD-L1、CTLA-4等新興的免疫檢查點抑制劑的治療方案在多種實體瘤包括結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)得到了廣泛的研究。FDA已批準pembrolizumab和nivolumab用于DNA錯配修復缺失(Mismatch-repair-deficient,dMMR)以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(Microsatellite instability-high,MSI-H)的結(jié)直腸癌的二線治療。盡管ICI對dMMR-MSI-H腫瘤的患者的療效顯著，但在錯配修復完全(Mismatch-repair-proficient，pMMR)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低(Microsatellite instability-low,MSI-L)的腫瘤治療效果差，與pMMR或MSI-L不同，dMMR或MSI-H僅存在于大約15％的結(jié)直腸癌患者中，在轉(zhuǎn)移性CRC中，其比例但僅占4％；而且，并不是所有的dMMR-MSI-H患者對免疫治療都有反應。因此，開發(fā)合適的生物標志物，精確篩選更多免疫治療獲益人群，是未來腫瘤免疫治療發(fā)展亟待解決的關(guān)鍵問題。

正在探索免疫治療反應的其他各種生物標記物(Biomarker)，基于免疫組織化學染色檢測腫瘤PD-L1表達是目前免疫治療應用最為廣泛的biomarker。在某些腫瘤類型，如非小細胞肺癌，胃癌和胃食管交界腫瘤中，PD-L1的表達可以作為抗PD1治療反應的預測標志物。但在CRC中，未觀察到PD-L1表達與免疫治療反應或患者生存率的相關(guān)性。腫瘤突變負荷(Tumour mutational burden,TMB)是指腫瘤基因組特定區(qū)域每百萬堿基中體細胞突變的總數(shù)。TMB已證明與多種腫瘤類型包括黑色素瘤，非小細胞肺癌和膀胱癌的免疫檢查點抑制劑的治療療效相關(guān)。基于Keynote-158試驗，2020年6月份，F(xiàn)DA加速批準pembrolizumab用于單藥治療腫瘤突變負荷高(TMB-H)且既往治療后疾病進展的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，無需考慮癌癥類型。腫瘤突變負荷成為繼MSI后獲得FDA批準成為指導患者治療選擇的生物標志物。盡管如此，TMB作為預測因子的應用仍面臨一些問題，國內(nèi)不同檢測機構(gòu)因檢測產(chǎn)品不同及算法各異，TMB的檢測尚沒有標準的方法。此外，目前究竟怎樣的TMB閾值可以區(qū)分有效或者無效患者尚存在疑問。

PD-L1表達、TMB和MSI不穩(wěn)定性是預測免疫療效的重要指標，任一生物標志物單用都會遺漏很多潛在免疫治療獲益人群。其它免疫治療療效預測新型的生物也在探索中，研究者通過分析帕博利珠單抗治療患者的腫瘤組織特異性基因表達譜，發(fā)現(xiàn)包含與抗原呈遞，趨化因子表達，細胞毒性活性和適應性免疫有關(guān)的IFN-γ應答基因組成的T細胞炎癥基因表達譜(Gene expression profile,GEP)，能夠預測PD-1阻斷劑的臨床效果，并在黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌等進行驗證，這些特征作為免疫治療療效預測生物標志物尚未在CRC開展研究。此外，在未來的研究中，生物標志物之間的相關(guān)性研究及其聯(lián)合使用也是未來腫瘤免疫治療的主要方向，多種標記物聯(lián)合可能會實現(xiàn)更加精準治療，為患者帶來更多的臨床受益。