[發明專利]一種維帕他韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110312720.1
• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN113072615B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 唐家鄧;王小梅;茆勇軍;王金剛;唐家閏
• 申請（專利權）人: 上海法默生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/00
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 吳瑾瑜

本發明公開了一種維帕他韋中間體的制備方法，步驟為：首先L?焦谷氨酸乙酯和甲氧羰基?L?纈氨酸反應生成酰胺化合物，然后酰胺化合物經甲基化及硼氫化鈉還原處理，最后經氫氧化鋰酯水解制得維帕他韋中間體(2S,5S)?1?((甲氧羰基)?L?纈氨?；??5?甲基吡咯烷?2?羧酸。本發明的維帕他韋中間體的制備方法，原料易得，生產成本較為低廉；整體工藝較為簡潔，整體耗時較短，生產效率高，同時其收率較高，反應條件溫和，后處理簡單便捷，適合放大制備，極具應用前景。

技術領域

本發明屬于有機合成和原料藥的制備技術領域，涉及一種維帕他韋中間體的制備方法，特別涉及一種用于治療成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染藥物維帕他韋關鍵中間體(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-纈氨?；?-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的制備新方法。

背景技術

維帕他韋(Velpatasvir，VEL)是吉利德科學公司開發的新型的泛基因型丙肝藥，美國FDA和歐盟先后在2016年6月和7月分別批準其用于治療感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可單用于沒有肝硬化或代償性肝硬化患者，也可與利巴韋林聯用治療伴有失代償性肝硬化患者。維帕他韋在各基因型患者中均獲得較好療效，有望免除基因分型測試，提高丙肝患者治愈率。

在維帕他韋的化學合成中，(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-纈氨?；?-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其化學結構式為1(如式I中所示)，為其關鍵中間體。目前關于1的制備主要包括采用下述方法：

現有技術(WO2012068234,US20130164260,WO2011119853,WO2011111875)的技術路線如式II所示，主要是采用L-焦谷氨酸為原料，在氯化氫乙醇體系制備得到L-焦谷氨酸乙酯(2)，收率100％；經叔丁氧羰基保護后，與甲基溴化鎂反應，使得四氫吡咯環開環得到化合物4，通過柱色譜純化后得到粘油性的粗品直接用于下一步反應；經三氟乙酸脫去Boc保護基團、同時完成分子內關環得到二氫吡咯化合物5，濃干溶劑直接用于下一步反應；經催化氫化反應得到(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(6)，為白色固體，3步收率86％；化合物6與甲氧羰基-L-纈氨酸(7)經EDCI/HOB條件生成酰胺化合物8，收率67％；再經氫氧化鋰酯水解得到1，收率81％。該路線部分步驟需要柱層析純化，有幾個中間體為粘油狀，不便于純化，引入了Boc保護基增加了反應步驟，總收率不高。

因此，需要針對現有技術中所存在的缺陷，對現有技術加以改進，提供一種原料易得、工藝簡潔、操作方便、成本低廉且收率更高的制備(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-纈氨?；?-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。

發明內容

本發明的目的在于克服現有制備方法難以放大制備及生產效率過低的缺陷，提供一種原料易得、工藝簡潔、操作方便、成本低廉、收率更高的制備維帕他韋中間體(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-纈氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸的方法。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種維帕他韋中間體的制備方法，所述維帕他韋中間體為(2S,5S)-1-((甲氧羰基)-L-纈氨酰基)-5-甲基吡咯烷-2-羧酸，其結構式如下：

本發明的維帕他韋中間體的制備路線如式III所示：

首先，L-焦谷氨酸乙酯(式III中化合物5)和甲氧羰基-L-纈氨酸(式III中化合物7)反應生成酰胺化合物(式III中化合物9)；(該步收率最高可達90％)

然后酰胺化合物(式III中化合物9)經甲基化(制得式III中化合物10)及硼氫化鈉還原處理制得式III中化合物8；(以上2步總收率最高可達72％，純度98％)