[發(fā)明專利]一種布洛芬縮酮化工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110307825.8
• 申請(qǐng)日: 2021-03-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113045534A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜德平;寇祖星;孫科;魏億萍;張?zhí)?/a>;張哲;郭英杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D319/06
• 分類號(hào): C07D319/06
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明提供了一種布洛芬縮酮化工藝，將布洛芬中間體氯酮加入到有機(jī)溶劑中，再加入新戊二醇和催化劑，升溫帶水反應(yīng)得到縮酮；本發(fā)明的目的在于選擇一種新型有機(jī)溶劑替代石油醚用于布洛芬生產(chǎn)工藝上，新型有機(jī)溶劑為單一組分毒性較小，符合制藥標(biāo)準(zhǔn)要求；同時(shí)，能夠滿足布洛芬工藝的帶水要求，反應(yīng)速率合適；而且可最大程度的回收利用，達(dá)到清潔生產(chǎn)、經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的目的，減小環(huán)保壓力。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬的生產(chǎn)工藝方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

技術(shù)背景：

布洛芬，化學(xué)名稱：2—(4—異丁基苯基)丙酸，是一種非甾體消炎藥，其消炎鎮(zhèn)痛、解熱作用比阿司匹林強(qiáng)16～32倍。與一般消炎鎮(zhèn)痛藥相比，其作用強(qiáng)而副作用小，對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用，特別是對(duì)胃腸道的副作用小，不能耐受阿司匹林、保太松、消炎痛等藥物的患者可服用本品。本品適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等。布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國(guó)FDA唯一共同推薦的兒童退燒藥，是公認(rèn)的兒童首選抗炎藥。

在布洛芬原有工藝中使用石油醚做溶劑，將布洛芬中間體氯酮加入到石油醚中(0.8-1.2:1)(W/W)，攪拌，水洗分層后，加入新戊二醇和催化劑后，升溫帶水反應(yīng)，得到縮酮；石油醚在此反應(yīng)過(guò)程中起到帶水促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的作用；但是，其屬于ICH(International Conference on Harmonization ofTechn人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類以外的其他類溶劑，毒性尚不明確，存在一定的產(chǎn)品質(zhì)量隱患；同時(shí)，石油醚是多組分混合物，組成成分復(fù)雜，高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的組分均有，不但給回收利用帶來(lái)難題，造成生產(chǎn)成本高；同時(shí)，也給環(huán)保尾氣治理、廢水COD治理帶來(lái)很大困難，不符合綠色發(fā)展、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的要求。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種布洛芬縮酮化工藝，將布洛芬中間體氯酮加入到有機(jī)溶劑中，再加入新戊二醇和催化劑，升溫帶水反應(yīng)得到縮酮，其特征是所述的有機(jī)溶劑是正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷；氯酮與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比是1:1.5；反應(yīng)溫度是85-115℃，反應(yīng)時(shí)間8h。

所述的有機(jī)溶劑是正庚烷、甲基環(huán)己烷。

所述的一種布洛芬縮酮化工藝，其特征是所述的有機(jī)溶劑是甲基環(huán)己烷。

本發(fā)明的目的在于選擇一種新型有機(jī)溶劑替代石油醚用于布洛芬生產(chǎn)工藝上，選擇的新型有機(jī)溶劑最好為單一組分，毒性較小，符合制藥標(biāo)準(zhǔn)要求；同時(shí)，能夠滿足布洛芬工藝的帶水要求，反應(yīng)速率合適；而且可最大程度的回收利用，達(dá)到清潔生產(chǎn)、經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的目的，減小環(huán)保壓力。

選擇一種新型有機(jī)溶劑在布洛芬生產(chǎn)工藝中應(yīng)用，其特征是：①單一組分，與水不互溶，且不與反應(yīng)物、催化劑和產(chǎn)物等發(fā)生副反應(yīng)；②其沸點(diǎn)與水相近，比較容易將水帶出；③其毒性較小，適合作為原料藥生產(chǎn)用溶劑；④其沸點(diǎn)在反應(yīng)溫度范圍(85-130℃)之內(nèi)，反應(yīng)速率合適；⑤經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性。

具體步驟為：將布洛芬中間體氯酮分別加入到不同有機(jī)溶劑中(0.8-1.2:1)(W/W)，攪拌，水洗分層后，加入新戊二醇和催化劑后，升溫帶水反應(yīng)，得到縮酮。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例：

實(shí)施例1.將50g布洛芬氯酮溶解到75g的正己烷中，攪拌溶解后，加水10ml水洗，加入30g新戊二醇和1ml稀硫酸，升溫進(jìn)行回流帶水反應(yīng)，反應(yīng)溫度85-85.9℃，8h后取樣分析。

分析結(jié)果顯示樣品為氯酮，說(shuō)明在此條件下氯酮未轉(zhuǎn)化為縮酮(合格指標(biāo)為：縮酮含量≥90％，氯酮含量≤2.1％)。

實(shí)施例2.將50g布洛芬氯酮溶解到75g的環(huán)己烷中，攪拌溶解后，加水10ml水洗，加入30g新戊二醇和1ml稀硫酸，升溫進(jìn)行回流帶水反應(yīng)，反應(yīng)溫度85-92.3℃，8h后取樣。