[發明專利]一種靶向卵巢癌的釕-LHRH偶聯診療探針及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110302129.8
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN112851717B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 王金全;喬愛敏;郭舜文;盧曉香;李潔儀;梁楚;方武銓
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C09K11/06;C07K7/23;C07K1/02;A61K49/00;A61K33/24;A61K47/64;A61P35/00
• 代理公司: 廣州幫專高智知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 44674
• 代理人: 陸茵

本發明涉及一種靶向卵巢癌的釕?LHRH偶聯診療探針及其制備方法和應用。其中釕配合物RuC的結構式為：[Ru(DIP)₂(HPIP?COOH)](PF₆)₂，其中DIP為4,7?二苯基?1,10?鄰菲羅啉；HPIP為2?羥基苯基咪唑并[4,5–f]鄰菲咯。偶聯物RuC?LHRH由釕配合物RuC和LHRH經縮合反應所得。RuC?LHRH偶聯物能夠特異性富集于卵巢癌細胞A2780并抑制腫瘤細胞增殖。該偶聯物具有熒光，所以還可作為卵巢癌細胞的特異性熒光探針，在實現對腫瘤進行治療的同時，對治療效果進行實時的評估，其實現了對卵巢癌診斷和治療的雙重功能，對于實現腫瘤的個體化治療和精準治療具有良好應用前景。

技術領域

本發明公開的是一種靶向卵巢癌的釕-LHRH偶聯診療探針及其制備方法和應用，所公開的偶聯物由腫瘤靶向多肽黃體生成素釋放激素(LHRH)為識別分子，和具有熒光和殺傷腫瘤細胞功能的釕配合物RuC二者偶聯組成。所公開的偶聯物可作為新的特異性靶向卵巢癌細胞的診療探針。

背景技術

金屬釕(Ruthenium)配合物和以順鉑為代表的其它金屬化療藥物相比，它的細胞毒性更高且毒副作用更小，發展前景廣闊，目前已經由三種釕配合物已經進入)臨床研究，而我國金屬釕類抗腫瘤藥物的研發尚處于起步階段(Anal.Bioanal.Chem.,2013,405:1791-1808.)。以往的研究結果顯示，釕配合物對腫瘤細胞毒性高于健康細胞，但這并不能完全避免其對正常細胞的毒性，在動物體內實驗中發現該類釕配合物對裸鼠的組織器官有一定的毒副作用，所以提高該類釕配合物的特異性靶向殺傷能力成為需要進一步研究解決的問題(J.Biol.Inorg.Chem.,19:335-348,2014.)。把具有腫瘤靶向識別功能的靶向導航配體與靶向性差的小分子細胞毒藥物偶聯，可將藥物主動靶向至腫瘤發生部位，避免其在健康組織蓄積，減少對正常組織或器官的損害，提高靶向抗腫瘤效果(J.Biomol.Struct.Dyn.,6:1-12,2016.)。

黃體生成素釋放激素(LHRH)可以和LHRH受體特異性結合，而LHRH受體在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌均大量表達，而其他器官或造血干細胞均不表達，由于這種細胞間的表達差異，LHRH可作為藥物運輸載體，通過與LHRH受體的特異性結合,增加細胞毒類藥物在腫瘤組織中的局部濃度，從而使正常細胞免受損害(Gynecol Oncol,,119(3):457-461,2010.)。LHRH作為新的靶向偶聯配體有以下優勢：(1)相對于葉酸等小分子，與其對應的受體整合時有更高的親和力或特異性，且整合素在腫瘤細胞和正常組織的差異化表達更高；(2)相對于抗體大分子，其性能更穩定且容易制備。(3)免疫原性較低；能快速被腎臟消除，使其對骨髓和肝臟的毒性更低。加拿大Aeterna Zentaris公司研發了LHRH與多柔比星偶聯的新藥AEZS-108(AN-152)，通過LHRH的靶向導航作用實現多柔比星對子宮內膜癌、結直腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等LHRH受體高表達腫瘤的靶向遞藥。而且動物試驗及臨床I期研究表明該藥不會誘導腫瘤細胞中多藥耐藥(MDR-I)基因表達，故有可能克服化療藥耐藥問題(Gynecol Oncol,,119(3):457-461,2010.)。

金屬釕配合物不僅具有良好的抗腫瘤特性，還具有高熒光強度、大的Stokes位移、光穩定性好等出色的光化學物理性質，所以釕(II)配合物熒光探針被廣泛應用于熒光成像及生物傳感器等方面的研究。(Biomaterials,2014,35:1572-1583.)故其與LHRH肽偶聯，不僅能夠達到靶向抗腫瘤的作用，還可作為腫瘤細胞的特異性熒光探針，在實現對腫瘤進行治療的同時，還能夠對治療效果進行實時的評估，達到診斷和治療的雙重作用。