[發(fā)明專利]基于小樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)中基因型與表型關(guān)聯(lián)分析方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110288323.5
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113192556B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭新鵬;宋亞飛;劉帥忱;劉樹慧;王藝菲;尚學(xué)群
• 申請（專利權(quán)）人: 西北工業(yè)大學(xué);中國人民解放軍空軍工程大學(xué)
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16B40/30;G16B40/20;G16B50/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

公開一種基于小樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)中基因型與表型關(guān)聯(lián)分析方法，具體包括下列步驟：利用蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和基因表達(dá)值生成帶權(quán)無向基因關(guān)聯(lián)圖，并利用SPICi聚類方法對該無向圖進(jìn)行聚類，生成基因簇；利用group Lasso方法對基因簇進(jìn)行篩選；通過eQTL數(shù)據(jù)得到篩選后的基因簇所對應(yīng)的SNP簇；將每個SNP簇、所對應(yīng)的基因簇及表型構(gòu)建為一個三層網(wǎng)絡(luò)類塊，對每個類塊中SNP與基因關(guān)聯(lián)關(guān)系采用稀疏偏最小二乘方法進(jìn)行回歸運算，對基因與表型關(guān)聯(lián)關(guān)系采用邏輯回歸進(jìn)行運算；對各類塊所得預(yù)測結(jié)果求平均，得到最終預(yù)測結(jié)果。本發(fā)明能夠解決三層網(wǎng)絡(luò)中小樣本情況下特征值龐大不能有效回歸的問題；提高預(yù)測準(zhǔn)確率；使生物意義更加明確；考慮了組織特異性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物信息學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種基于小樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)中基因型與表型關(guān)聯(lián)研究方法。

背景技術(shù)

當(dāng)前遺傳學(xué)的一個重要目標(biāo)是在基因型和表型之間建立完整的功能聯(lián)系，即所謂的基因型表型圖譜。研究基因型與表型關(guān)聯(lián)關(guān)系能夠更加清楚遺傳變異過程。常見的基因型與表型之間的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，是揭示個體遺傳背景與特定疾病或性狀之間聯(lián)系的一種有效途徑。它的原理是找出所有基因組上的差異位點，將差異位點與表型做相關(guān)性分析。在過去的十多年中，大量的全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了許多與人類復(fù)雜疾病或其他性狀相關(guān)的遺傳變異。這些發(fā)現(xiàn)能夠識別新型變異性狀關(guān)聯(lián)，提供對復(fù)雜性狀的種族變異的洞察力，豐富了多種臨床應(yīng)用。然而，目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)變異只能夠解釋一小部分的因果遺傳因素。根據(jù)GWAS原理，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)千個復(fù)雜疾病和特征的單核苷酸多態(tài)性，但單一的組學(xué)層面只能提供有限的生物學(xué)機制，相關(guān)位點的功能含義和機制在很大程度上還不清楚。

由于單一組學(xué)層面上的局限性，需要通過融合其它組學(xué)數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確地預(yù)測基因型與表型之間的生物關(guān)聯(lián)關(guān)系。以數(shù)據(jù)作為支撐，可研究多組學(xué)間的相互作用。這給研究者提供了新的機會來檢測真正的基因型表型關(guān)聯(lián)，同時揭示它們的關(guān)聯(lián)機制。通過融合其它組學(xué)數(shù)據(jù)能更加準(zhǔn)確地預(yù)測基因型與表型之間的生物關(guān)聯(lián)關(guān)系，使得遺傳變異過程更加清晰。如結(jié)合基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析單核苷酸多態(tài)性(SNP)數(shù)據(jù)對表型的影響。當(dāng)前此類多組學(xué)數(shù)據(jù)融合方法主要有以下兩種思路，一是進(jìn)行“多級融合分析”，二是進(jìn)行“多維融合分析”。

在利用多組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)來挖掘基因型與表型關(guān)聯(lián)關(guān)系時，一般認(rèn)為表型的性狀差異主要由于各組學(xué)逐步影響而產(chǎn)生。如由于SNP的位點差異導(dǎo)致基因表達(dá)發(fā)生變化，進(jìn)而影響蛋白表達(dá)的變化，最后導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生。此類逐層融合分析方法通常被稱為“多級融合分析”，主要處理流程是每兩層組學(xué)之間通過線性回歸、偏最小二乘、典型相關(guān)分析、相關(guān)系數(shù)等方法建立組學(xué)間關(guān)聯(lián)關(guān)系，最終通過不同組學(xué)間的層級關(guān)系進(jìn)行疾病預(yù)測等。目前最常用的多級融合方法是“三層法”(S.Lee，S.Kong，E.P.Xing，A network-driven approachfor genome-wide associaion mapping，Bioinformatics，32(2016)i164-i173)。其思路如下：首先利用線性回歸建立SNP與基因間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，再利用邏輯回歸建立基因與表型間的關(guān)聯(lián)關(guān)系(表型只有0，1兩種可能，代表是否患有某種疾病)。通過分析SNP對基因表達(dá)量的影響來預(yù)測疾病，相比于用SNP直接預(yù)測疾病更準(zhǔn)確。這證實用三層網(wǎng)絡(luò)更能反應(yīng)真實的生物關(guān)系。然而，三層網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行回歸模型建立時，并未考慮各組學(xué)數(shù)據(jù)內(nèi)部之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，造成模型準(zhǔn)確率偏低。