[發明專利]一種硫酸特布他林的制備方法

在審

• 申請號: 202110279985.6
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113045437A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 陳亮;付冀峰;宛六一
• 申請（專利權）人: 北京睿悅生物醫藥科技有限公司;北京電子科技職業學院
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/08;C07C215/30
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 鄭俊彥

本發明提供了一種硫酸特布他林的制備方法，其中采用3,5?二羥基苯乙酮為原料，不用保護酚羥基可直接通過氧化反應得到芳香乙二醛、然后經過與叔丁胺的縮合反應、還原反應、硫酸成鹽，得到硫酸特布他林。本發明解決了現有硫酸特布他林制備過程中氫化脫芐基的高危操作單元，同時規避了對環境有較大污染的溴代反應，整個工藝更適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種硫酸特布他林的制備方法。

背景技術

硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)，又名間羥舒喘靈，叔丁喘寧，最早由阿斯利康制藥有限公司研發，于1988年在國外生產上市。臨床上主要用于支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎以及慢性阻塞性肺部疾病時的支氣管痙攣治療。已公布的制備硫酸特布他林的工藝，均存在路線長、原子經濟學不理想、環境污染嚴重、生產中涉及劇毒品原料以及危險的操作單元的問題，不適合工業化生產，常見制備工藝的具體情況如下：

路線一：原研廠家阿斯利康制藥有限公司的專利US3937838采用的路線：以3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經酯化、芐基保護、水解、酰化、溴代、縮合、加氫脫芐，最后和硫酸成鹽得到硫酸特布他林。該路線步驟長收率低，所用重氮甲烷屬劇毒，不適合工業化生產。

路線二：《中國醫藥工業雜志》1990，30(1)：4-6上公布的路線是以3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經酯化、芐基保護羥基、水解成3,5-二芐氧基苯甲酸、甲基鋰酰化、二氧化硒氧化、縮合、還原、加氫脫芐，最后成鹽得到硫酸特布他林，該路線涉及危險的金屬試劑甲基鋰和劇毒的氧化硒的使用，并同樣存在步驟長收率低的缺點。

路線三：《深圳大學學報》2005，22(2)：105-108披露的工藝對路線二進行了優化：以3,5-二羥基苯甲酸為起始原料，經酯化、芐基保護、水解、酰化、溴代、縮合、還原、加氫脫芐，最后和硫酸成鹽得到硫酸特布他林，該路線雖然收率有提高，但仍然沒有避開危險金屬試劑甲基鋰，不適合工業化生產。

路線四：中國專利CN201510758230.9，以3,5-二羥基苯乙酮為起始原料，經乙酰基保護、溴化、還原、縮合，最后和硫酸成鹽得到硫酸特布他林。該路線避免使用高危試劑和加氫反應，解決了之前工藝存在的步驟長、操作難度大、成本高等不足，但使用溴素為溴代試劑，對環境的污染較大。

路線五：中國專利CN106831452A在路線四CN201510758230.9的基礎上對溴化步進行了優化，用溴化銅代替溴素作為溴化劑，一定程度上減輕了工人的勞保壓力，但是還是存在固體廢渣多的問題并且由于使用了毒性較大的氯仿作溶劑，對環境保護仍然不利。

因此，如何進一步縮短制備硫酸特布他林的反應步驟、提高收率，降低環境污染和生產成本，是目前需要解決的問題。

發明內容

針對現有技術中存在的硫酸特布他林的合成工藝中使用高危劇毒試劑、步驟長且收率低、對環境污染很大的技術問題，本發明的目的在于提供一種硫酸特布他林的制備方法，在縮短反應步驟、提高收率的同時，降低環境污染和生產成本。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種硫酸特布他林的制備方法，包括以下步驟：

步驟1，氧化反應：以3,5-二羥基苯乙酮，在濃氫溴酸(HBr)、二甲基亞砜(DMSO)作用下氧化得到如式(Ⅰ)的化合物—3,5-二羥基苯乙二醛；

步驟2，縮合反應：步驟1制備得到的3,5-二羥基苯乙二醛與叔丁胺進行縮合反應，得到如式(Ⅱ)的化合物—2-(叔丁基亞氨基)-1-(3,5-二羥基苯基)乙烷-1-酮；