[發明專利]一類新骨架二萜二聚體化合物及其制備方法、藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 202110262973.2
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113278025B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 續潔琨;張維庫;赫軍;連雯雯;夏聰媛;閻雨;郭林波;張佳;史影雪;李雅楠
• 申請（專利權）人: 北京中醫藥大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61K31/365;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京融智邦達知識產權代理事務所(普通合伙) 11885
• 代理人: 吳強

本發明提供了一類新骨架二萜二聚體化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，新骨架二萜二聚體化合物具有如下分子式I的母核結構；本發明開創性地發現了一類二萜二聚體化合物，經細胞和動物試驗表明，該類化合物對多種腫瘤具有明顯的抑制作用，可以作為治療腫瘤疾病中的藥物應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其是涉及一類新骨架二萜二聚體化合物及其制備方法、藥物組合物和應用。

背景技術

目前，中國癌癥原因死亡占居民全部死因的23.91％，且近年來呈現持續上升狀態，癌癥發病率每年保持約3.9％的增幅，死亡率保持約2.5％的增幅，癌癥所致的醫療花費在我國每年已超過2200億人民幣。其中，女性乳腺癌、肝癌、胃癌和淋巴癌等依然是我國主要的惡性腫瘤。

二萜類二聚體是由兩個20碳的二萜類單元通過一個或兩個C-C鍵、酯鍵、醚鍵或環狀部分連接而成，具有復雜的分子骨架和重要的生物活性。天然二萜二聚體作為一類較少見的二萜類化合物，已成為新結構發現和全合成的重要研究領域。從結構上看，這些二聚體可以由具有相同或不同二萜骨架的兩個單元衍生而成，而特征性的[4+2](Diels-Alder,DA)環加成反應被認為是合成二萜二聚體的主要機理。大戟屬包括2000多種植物，而二萜類化合物則被認為是大戟屬植物中最重要的化學分類標志物。目前已從該屬植物中分離到了8個二萜二聚體，但[4+2]C-C鍵相連的二萜二聚體化合物還未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新骨架二萜二聚體化合物及其制備方法、藥物組合物和應用，以解決現有技術中存在的至少一個上述技術問題。

為解決上述技術問題，本發明提供的一類新骨架二萜二聚體化合物，其包括具有如下分子式I的母核結構；

其中，R₁,R₂分別可選自氫、羥基、酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、異丙氨基、二異丙氨基、連氧飽和的烴基、連氧不飽和的烴基、連氧取代的芳香環、連氧不取代的芳香環、低聚糖、多聚糖、金屬離子、有機酸酯基、硝基或者鹵素等。

進一步地，所述化合物命名為Fischdiabietane A，Fischdiabietane A分子式中的R₁＝β-OH,R₂＝β-OH；

優選地，所述化合物命名為Fischdiabietane B，Fischdiabietane B分子式中的

本發明還公開了一種化合物Fischdiabietane A的制備方法，其包括如下步驟：

步驟S10：取狼毒大戟根部，干燥并粉碎，利用提取溶劑進行若干次回流提取，合并提取液，過濾，減壓濃縮，得濃縮液；

步驟S11：使用有機溶劑將步驟S10中得到的濃縮液萃取若干次，合并有機相，回收溶劑，獲得萃取物I；

步驟S12：對萃取物I進行硅膠柱層析，使用洗脫劑進行梯度洗脫，利用硅膠薄層板檢識后，合并依次得到流分A、流分B、流分C和流分D；

將流分A進行反相硅膠柱色譜層析，通過硅膠薄層板檢識獲得(10個流分A1-A10)流分A1、流分A2、流分A3、流分A4、流分A5、流分A6、流分A7、流分A8、流分A9和流分A10；對流分A1進行葡聚糖凝膠柱層析；

步驟S13：通過反相或正相制備液相色譜純化，得到化合物Fischdiabietane A。

進一步地，步驟S10中，所述提取溶劑的質量為所述狼毒大戟根部原料質量8-15倍。

更為優選地，所述提取溶劑的質量為所述狼毒大戟根部原料質量10倍。