[發(fā)明專利]一種17α-羥基黃體酮制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110248772.7
• 申請(qǐng)日: 2021-03-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112898367A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊志偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北今水生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J7/00
• 分類號(hào): C07J7/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種17α?羥基黃體酮制備方法，包括：精制：步驟1：將粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加熱使其溶解；步驟2：將活性碳進(jìn)行超出預(yù)定量稱量，隨后將活性碳放入至干燥裝置中進(jìn)行干燥，干燥溫度控制在60～85°C，干燥時(shí)間控制在10?15min；步驟3：將步驟2中干燥后的活性碳取出，隨后將其放置在研磨裝置中進(jìn)行精磨。本發(fā)明方案將原方案中精制工藝處活性碳進(jìn)行細(xì)致化加工后放入，有效提高了反應(yīng)速率，從而縮減了回流脫色的時(shí)長(zhǎng)，有利于大規(guī)模的生產(chǎn)加工，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及甾體激素藥物中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種17α-羥基黃體酮制備方法。

背景技術(shù)

17α-羥基黃體酮是生產(chǎn)甾體激素的重要的中間體，以其為中間體可以生產(chǎn)安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等孕激素和潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸潑尼松等皮質(zhì)激素，可見(jiàn)其在甾體市場(chǎng)應(yīng)用非常廣闊，需求量很大，17α-羥基黃體酮的起始原料目前已由4-雄烯二酮(簡(jiǎn)稱4AD)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙烯，因?yàn)殡p烯是以以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)、乙酰化、氧化、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應(yīng)來(lái)制備。這種傳統(tǒng)的制備方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重、合成步驟繁瑣、工藝安全、收率低、資源日漸枯竭短缺等缺點(diǎn)。4-雄烯二酮是由大豆油生產(chǎn)殘?jiān)刑崛《圭薮迹?jīng)現(xiàn)代生物發(fā)酵技術(shù)得到的。該法原料來(lái)源廣泛，價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，收率較高，相對(duì)環(huán)保，總成本大幅下降等優(yōu)點(diǎn)，是替代薯蕷皂素資源生產(chǎn)甾體激素藥物及其中間體的理想方法。

經(jīng)檢索，申請(qǐng)?zhí)枮?01610244885.9的發(fā)明專利公開(kāi)了一種17α-羥基黃體酮的合成方法，雖然其以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二羥縮酮(簡(jiǎn)稱中間體II)為原料，采用價(jià)格低廉的環(huán)己酮氰醇為主要雜質(zhì)甲睪酮的抑制劑，由于環(huán)己酮氰醇結(jié)構(gòu)與中間體II的分子結(jié)構(gòu)式中的D環(huán)結(jié)構(gòu)相似，可以替代D環(huán)與格式反應(yīng)體系中OH-反應(yīng)，從而大大降低甲睪酮的產(chǎn)生。并且在無(wú)水氯化鋰或氯化亞酮的催化作用下，反應(yīng)溫度降至-15～-10°C，低溫可以減少其他小雜質(zhì)的產(chǎn)生。從而通過(guò)控制格式反應(yīng)條件來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，使粗品HPLC含量能夠達(dá)到98％以上，總重量收率達(dá)到84～88％ ，較傳統(tǒng)工藝提高約10～14％。

然而由于在其精制工藝中提及：“將上述粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加熱使其溶解，加入0.05W活性碳，回流脫色0.5～1小時(shí)”，在其加入活性碳時(shí)通常采用直接加入的方式，并未對(duì)活性碳進(jìn)行細(xì)致化加工，導(dǎo)致活性碳在加入后反應(yīng)較為緩慢，從而導(dǎo)致回流脫色時(shí)間較長(zhǎng)，為此，我們提出一種17α-羥基黃體酮制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出了一種17α-羥基黃體酮制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種17α-羥基黃體酮制備方法，包括如下步驟：

精制：

步驟1：將粗品1W溶入4～5V二氯甲烷和6～8V乙醇混合液中，加熱使其溶解；

步驟2：將活性碳進(jìn)行超出預(yù)定量稱量，隨后將活性碳放入至干燥裝置中進(jìn)行干燥，干燥溫度控制在60～85°C，干燥時(shí)間控制在10-15min；

步驟3：將步驟2中干燥后的活性碳取出，隨后將其放置在研磨裝置中進(jìn)行精磨；

步驟4：將步驟3中精磨后的活性碳灰收集并進(jìn)行篩檢，對(duì)篩檢后的活性碳灰符合精準(zhǔn)稱量，篩選0.05W；

步驟5：將篩選的活性碳灰，回流脫色0.5～1小時(shí)，濃縮出約90％的溶劑，降溫10°C以下至過(guò)濾，70°C以下烘干，得商品級(jí)17a-羥基黃體酮，所得產(chǎn)品用HPLC檢測(cè)含量＞99.5％，制備重量總收率84～88％。

優(yōu)選的，步驟2中活性碳的稱取量需超出使用含量的30-45%，所述活性碳在稱量時(shí)采用精量的方式。

優(yōu)選的，步驟2中所述干燥設(shè)備采用離心干燥機(jī)，所述離心干燥機(jī)的轉(zhuǎn)速控制在600-900轉(zhuǎn)/min，活性碳含水量 10％。