[發明專利]一種用于嬰幼兒狹窄血管可吸收血管支架涂層的制備方法

有效

• 申請號: 202110246916.5
• 申請日: 2021-03-05
• 公開（公告）號: CN113018518B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 孫錕;孫晶;陳筍;白凱;魯亞南;王璐;王富軍;趙帆;黃繼紅
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬新華醫院
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/04;A61L31/16;A61L31/14;C08G81/00;B05D7/24;B05D7/00;B05D1/02;B05D3/10
• 代理公司: 上海容慧專利代理事務所(普通合伙) 31287
• 代理人: 于曉菁

本發明提供了一種用于嬰幼兒狹窄血管的可吸收血管支架涂層的載藥膠束的制備方法，包括以下步驟：S1：將待包封藥物溶解在適量乳化劑中，然后加入殼聚糖?聚對二氧環己酮兩親性嵌段共聚物充分混勻配成藥物?共聚物溶液；S2：將S1所得的藥物?共聚物溶液逐滴至預先配制好的乳化劑水溶液中，并持續攪直到形成穩定的載藥膠束溶液；S3：將S2所述膠束溶液經減壓蒸發去除乳化劑后再攪拌，產物依次經離心分離、過濾、透析，即得載藥膠束；并具體公開了將載藥膠束噴涂在可吸收血管支架表面制備載藥涂層，顯著提高了其生物相容性，并達到了pH響應型載藥膠束隨支架骨架及空白頂層降解的pH值變化而達到緩釋藥物的目的。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種用于嬰幼兒狹窄血管可吸收血管支架涂層的制備方法。

背景技術

經皮植入血管支架相較于人工血管置換及單純球囊擴張血管具有創傷性小、療效佳的優勢。多數專家學者都認為可吸收支架在兒童血管狹窄性病變中的應用具有較高的臨床研究價值，且其能夠克服永久性金屬支架植入后小兒在長大以后支架段血管相對狹窄、需反復擴張及致栓性等諸多嚴重問題，而這些問題治療難度極高。目前可吸收支架研究在國內外已廣泛開展，而針對嬰幼兒血管狹窄性疾病設計的可吸收支架尚缺乏。

應用于生物可吸收支架的材料多為高分子多聚物，包括聚左旋乳酸(poly L-lactic acid,PLLA)，聚乙交酯(Polyglycolide,PGA)，聚乙丙交酯(poly lactic-glycolicacid，PLGA)，聚對二氧環己酮(Poly[para-dioxanone],PPDO)，聚己內酯(PCL)等，這些材料具有不同的降解時間，制作成血管支架時具有不同的機械強度以適應不同的血管支撐要求，降解產物安全無毒性可以隨細胞代謝排出體外。制備方法上，多是先把可降解聚合物通過熔融紡絲或溶液鑄膜切割成支架基材纖維，再在模具上纏繞成設計的支架形狀，加熱固化成型。

綜合國內外研究分析，多聚物可吸收支架多適用于成年人冠狀動脈等小血管直徑(血管直徑3-5mm)，降解周期較長多為2-3年，制備方法復雜生產成本高；且可吸收支架徑向支撐性能要低于傳統的金屬支架，不能適應于兒童使用。例如，現有技術(CN108066048B)公開了：制備熱粘合復合結構可降解管腔支架，通過制備熱粘合PPDO/PCL皮芯結構編織紗并將其與PPDO單絲交叉編織組成支架預成型體，熱黏合編織紗限制了編織結構中部分交織點的滑移和轉動從而提高支架的機械性能，再經過熱定型處理，得到結構穩定的PPDO/PCL編織自增強型血管支架。這種支架在體內4月內能維持較好的血管支撐作用，12月大部分支架桿完全降解與血管壁融合，支架降解適配兒童血管生長發育需求。然而，支架降解中期(4-6月)生物相容性欠佳，支架炎癥反應及平滑肌細胞增殖被認為是聚合物支架管腔再狹窄的主要因素，會誘發血栓形成及不良血管事件，引起支架療效欠佳。故提供初始體積小(長度和直徑符合要求)、支架的支撐力至少需要維持3～6個月以完成血管修復，支架完全降解時間在6-12月以適應兒童血管發育速率以及具有良好的生物相容性的血管支架是本領域亟待解決的問題。

發明內容

為克服現有技術中的缺陷，本發明設計并構建適用于嬰幼兒狹窄血管的可吸收血管支架的載藥復合涂層，以調控可吸收血管支架生物相容性：提供了一種新的藥物釋放途徑，可在支架降解早期不影響受損血管的再內皮化，在降解中期釋放藥物發揮抗炎、抗增殖作用；涂層材料在釋放藥物后能生物降解，不增加晚期血栓形成的發生率，最終達到支架整體完全可生物降解的技術效果。

本發明通過如下技術方案實現：

本發明的第一方面提供了一種用于嬰幼兒狹窄血管的可吸收血管支架涂層的聚合物載藥膠束溶液的制備方法，包括以下步驟：

S1：將待包封藥物溶解在適量乳化劑中，然后加入殼聚糖-聚對二氧環己酮兩親性嵌段共聚物(即Chitosan-b-PPDO共聚物)充分混勻配成藥物-共聚物溶液，其中，所述待包封藥物與Chitosan-b-PPDO共聚物的質量比10:20～60；優選的，所述，所述待包封藥物與Chitosan-b-PPDO共聚物的質量比10:25；